MAIN LESSONS FROM THE 2020 CDKL5 FORUM

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2020 is the year when the world discovered the urgency that the rare disease community feels to develop effective medications and cures.

It is also the year that prevented us from hosting large conferences, so the 6th edition of the CDKL5 Forum, which would have taken place in London, UK, instead took place October 12-14 in a virtual conference center. The Forum is the annual meeting hosted by the Loulou Foundation where scientists and drug developers working on CDKL5 Deficiency Disorder (CDD), together with representatives from patient organizations, meet to discuss the latest advances. This was the fourth Forum I attended, and the third since joining the Loulou Foundation.

Every year, the CDKL5 Forum allows us to look back in time to how the field was just a couple of years ago, review all the progresses made in the last year, and anticipate how the next year of research into CDD and drug development is likely to look like. And if we are to learn from our predictions from the past years, we will probably underestimate how much everything will move in just 12 months.

Dr Orrin Devinsky, Chairman of the Loulou Foundation Advisory Committee, summarized the 2020 Forum stating how “what we have seen these 3 days is breathtaking”. For those of you who were not in the room, these are my main conclusions from the CDKL5 Forum and how far along we have come in the CDD field.

1. UNEXPECTED WONDERFUL BIOLOGY

The Forum always starts by updating our growing understanding of what the CDKL5 protein does and why mutations in the CDKL5 gene lead to such a dramatic neurodevelopmental condition.

I am a cell biologist and I am used to thinking about genetic conditions by knowing what the missing (or mutated) protein does. For example, “this is an ion channel so when it is missing neurons are hyperexcitable”, or “this protein is essential for protein degradation so when it is mutated there is abnormal buildup of toxic proteins”. But CDKL5 deficiency is challenging all those simple schemes. The CDKL5 protein is a kinase involved in so many cellular processes that learning about what happens when CDKL5 is missing is not only teaching us about how the deficiency disorder works, it is also teaching us new biology previously unknown to science.

In the words of Dr Victor Faundez from Emory University, which capture very well this take-home message:

““One mutant opened the door to wonderful biology””

We saw much of this during a pre-meeting with the Loulou Foundation awardees as well as during the first day of the Forum. Scientist from all around the globe shared their findings about how CDKL5 modulates microtubule dynamics (like the skeleton within cells), and how this is so critical for neuronal plasticity and formation of new synapses (neuronal connections). And CDKL5 also seems to have important functions at the cellular headquarter where DNA is located: the nucleus. They also told us how CDKL5 also regulates motile cilia, like in the epithelial cells that surround the brain ventricles and move CSF around, and about functions outside of the brain. And CDKL5 starts looking like a kinase that probably controls many other kinases, like a critical node in a network, so it takes us in many directions. From some of these pathways we start identifying “actionable” targets, which suggest possible drugs that might be used to at last ameliorate some of these consequences of missing CDKL5.

That said, it is clear that with CDKL5 controlling so many processes it will be hard to “bypass it” or achieve a full rescue with treatments that target individual pathways. We really should try to replace the protein or the gene to achieve the full recovery. The good news is that these treatments are all in development.

Some of the consequences of missing CDKL5 remind me to what goes wrong in other neurodevelopmental disorders. For example, all of the microtubule dynamic discussions make me think of KIF1A associated neurological disorder, and a recent publication showing that CDKL5 could be flagging proteins for ubiquitination in the kidney reminds me to Angelman syndrome, where a missing ubiquitin ligase is the culprit. So these all make sense as individual pathways that once de-regulated by the lack of CDKL5 might lead to the neurodevelopmental disorder, and they happen to all be engaged at the same time in CDD.

All because of the one mutant that opened the door to wonderful biology.

2. PACKING THE TRANSLATIONAL TOOLBOX

One of the reasons why so many scientists have come to work on CDKL5 is the biology that it uncovers. Another reason is research tools.

Scientist cannot research a protein or a disease if they don’t have the tools to produce that protein, or to see its activity, or to model the disease in cells or animals. A big focus of the Loulou Foundation and our partner organizations has been to build “the translational toolbox” so that we have all we need to take a therapy all the way from understanding what happens in the cell to completing clinical trials. Last year the Forum dedicated the parallel breakout sessions to map out the needs for tools and to focus our efforts to create them. A year later, those efforts have paid off.

I will only highlight three of those tools, there were more presented:

Dan Lavery, CSO of the Loulou Foundation and our Forum host, announced that Coriell (a biomedical tool repository) will soon start offering iPSCs from CDD patients. This is the result of years of work in collaboration with the Boston Children’s Hospital that led to the creation of several lines of iPSCs together with isogenic controls. For the non-scientists: iPSCs are inducible pluripotent stem cells, a sort of stem cell that is obtained by taking some cells from the blood or the skin of a person (in this case CDD patients) and “reverting” them to stem cell state. They are very useful because scientists can then make them go forward in development, this time to neurons, and be able to have CDD neurons in a dish. And because they will be available from this repository, getting them will soon be as easy for scientists as placing an order on Amazon.

Another important tool to research CDKL5 is CDKL5 itself. Brian Ranes from Amicus Therapeutics offered to share purified CDKL5 protein with the research community, opening the door to exciting science that was until now very difficult to do because producing and purifying CDKL5 is remarkably complicated. But Amicus has developed considerable expertise around protein production, and showed once again their commitment to advancing research in CDD beyond just working on their own therapeutic programs.

One critical challenge in the development of therapies is reproducibility, in particular reproducibility of the preclinical (mouse) drug studies. A year ago, the Loulou Foundation signed a joint collaboration with Baylor College of Medicine and the Texas Children’s Hospital to establish a pipeline of CDD mouse models and behavioral assays to be able to evaluate (and confirm) potential therapeutics for CDD in a rigorous and unbiased way. The work is led by Dr Rodney Samaco, who was the recipient of the Lab of the Year 2020 award by the Loulou Foundation for the transformational value that this mouse behavioral assay platform will have for the development of therapeutics in CDD. This platform has already been instrumental for the preclinical proof-of-concept for the gene therapy from Ultragenyx that was also presented at the Forum (more information below).

Building the research toolbox takes many years, many scientists, much funding and much collaboration. The CDD translational toolbox is a reflection of the maturity of the CDD field.

3. CDD IS TECHNICALLY NOT A NEURODEVELOPMENTAL DISORDER

This provocative statement is one of the major conclusions that I take from the 2020 CDKL5 Forum.

Coming into this Forum we already knew that there are no large changes in neuronal wiring in CDD, or in brain anatomy, and we have not seen signs of it being a neurodegenerative disease. So it would appear that CDKL5 is constantly needed for the very dynamic process of synaptic plasticity and formation. This means that bringing CDKL5 expression back is likely to provide a benefit even in the more mature brains, while in diseases that affect neuronal migration, or that lead to neuronal death, we only have a narrow time window to replace the protein and see any improvement. But we really had no evidence for this yet.

During this Forum we learned from mouse studies that the CDKL5 protein remains highly expressed throughout life (so it is not only there during early development). We also learnt that if we remove it from the brain of an adult mouse that has otherwise developed completely normal, as if CDD could be started in an adult individual by flipping a switch, this results in all of the same problems that mice have if they are born with CDD. Joe Zhou from the University of Pennsylvania showed us how removal of CDKL5 expression in adult mice resulted in hyperactivity, reduced sociability and other autism-spectrum behaviors, memory problems and poor motor coordination (this is how CDD looks in mice, remember that it is very hard and rare to see seizures in CDD mice). Because removal of CDKL5 at a later stage is enough to produce the disease, Joe’s conclusion was that “CDKL5 is indispensable for life”.

But what about the reverse? What is the consequence of bringing CDKL5 expression back to a brain that has developed without it? Joe told us how he plans to do the reverse mouse, one where the animals are born without CDKL5 and then he can start the gene at different ages, and we all look forward to seeing those results. In the meantime, the first partial answers to these questions came from the gene therapy programs. Sharyl Fyffe-Maricich from Ultragenyx showed how administering AAV carrying a copy of CDKL5 to mice with CDD aged 3 to 5 weeks, which is the equivalent of children 4 to 11 years old, was able to improve several of the phenotypes of these mice, including motor function and cognition. While she made it clear that they were only able to restore CDKL5 expression to 35% of its usual levels, which is just a partial rescue, these experiments showed that at least in mice even partial rescue of CDKL5 expression is sufficient to reduce the disease symptoms, and this is the first time that we have been able to measure this directly.

What this tells us is that CDD is not strictly a neurodevelopmental disorder, where the CDKL5 protein is needed for brain development and no longer needed afterwards. Instead, CDD is a neuromaintenance disorder, where CDKL5 protein expression is needed throughout life to ensure proper neuronal functioning. We don’t appear to be fighting against a transient neurodevelopmental window when CDKL5 is needed and where the damage is already done if we come too late. And this is much more hopeful for treatments, because all of these experiments tell us that CDD is a good candidate for gene therapy or enzyme replacement therapy even in adult patients.

“CDD is not a neurodevelopmental disorder, but a neuromaintenance disorder, and this is much more hopeful for treatments.
”

4. GENE THERAPIES (IN PLURAL) ARE COMING

The topic of gene therapies was a major one in day 2 in the 2020 Forum. Jim Wilson, a veteran from the gene therapy field, explained us how gene therapies have to progress roughly through 3 stages before they can be used to treat large groups of patients in clinical trials. I will give them a name based on my own words:

-       Stage 1 – Prove that you can treat a mouse: the first treatment studies are often done in mice that carry the same genetic deficit that the patients have, to test the ability to correct the disorder in these animals with the experimental therapy and get an early feeling of potential toxicity issues. In gene therapy scientists use a virus that they have emptied from virus DNA and replaced by the therapeutic gene that is needed for the patient, so that when the virus infects the patient it is actually bringing the gene to the cells. So the biggest challenge of this stage is to produce that “transgenic therapeutic virus” which involves several pieces, and to treat the CDD mice with it.

-       Stage 2 – Prove that you can treat larger brains: these are the toxicology studies which are done in large animals, often non-human primates, looking for safety and ability to bring the virus to large parts of the brain. This is often the biggest challenge, the “biodistribution” of the virus, in particular for diseases that need to treat large areas of the brain (or other organs) as opposed to very focal diseases.

-       Stage 3 – First in Human studies: this is when the therapy reaches clinic for the first time, and the first studies focus on safety and toxicology before risking exposing too many patients to the new experimental gene therapy.

Jim reviewed how the challenge for many gene therapies is step 2, and figuring out how to scale up from very small mice to large animals. For example, figuring out the route of administration. In the case of CDD, could we use intravenous administration or should we deliver the virus directly into the brain? Earlier in the program we had learned from Amicus that they are working on a project to boost the number of neurons that can benefit from gene therapy by using a virus to deliver not the plain CDKL5 gene but a gene encoding for a secretable CDKL5, so that the neurons that receive the virus and can express CDKL5 will also act as local factories to secrete CDKL5 that can then get into neighboring cells, an approach that they called “cross-correction”.

And then we got to one of the most exciting moments in the Forum, when we got to see two proof-of-concept in mice from two companies developing gene therapies for CDD.

The first one was from Jim Wilson’s group, who is running a gene therapy for CDD program for a company called Elaaj Bio. Ralf Smichd presented a very large collection of experiments optimizing the gene therapy for CDD. He showed us how much work went into creating the “transgenic therapeutic virus”, from seeing which of the different isoforms of CDKL5 is needed (there are 4!) to checking what happens if you overexpress CDKL5 in the brain (to know if we face an overexpression risk) to confirming activity in both males and females. And to run the proof-of-concept, this group chose to go for the best-case scenario, which is to treat CDD mice at birth. This ensures the greatest brain coverage for the virus as well as treating as early as possible. The best-case scenario in CDD mice was amazing. Ralf showed complete rescue of CDKL5 protein expression AND activity, because we can monitor the kinase activity looking at a reporter phospho-target called EB2. He showed us beautiful brain expression of CDKL5, and rescue of all the symptoms in these mice when examined months after the virus administration into their CSF. He even showed some preliminary EEG improvement, and had reproduced these data in a separate lab with two additional CDD mouse strains. You can hardly get more solid science than here.

This gene therapy is now being optimized for the stage 2 that Jim explained to us before, which is to tweak it until it has good biodistribution in the non-human primate (large) brain so that they can confirm toxicity and safety and best dosing in these large animals before thinking about trials.

And as I commented before, Ultragenyx also presented a mouse proof-of-concept with their own gene therapy, which earned them the 2020 CDKL5 Forum Award for the “Company making a difference” in the preclinical space. And I found very interesting that Ultragenix had chosen a different approach for designing their mouse proof-of-concept. Instead of going for the best-case scenario, as in the previous therapy, Ultragenyx chose to go for the real-life-scenario, which was to treat older mice with a partial rescue of gene expression. And Sharyl showed us how even partial rescue with the virus administered directly into the CSF of CDD mice at the equivalent human age of roughly 4 to 11 years old resulted in partial efficacy across different symptoms. The results were therefore tremendously encouraging because we are likely to achieve only partial rescue in the clinic and we will be treating patients that are not newborns anymore. So the question of “is this sufficient” is indeed very relevant, and the answer – at least in mice – is “yes”.

So in 2020 we have proof by two companies that we can rescue CDD in mice, with improvements even in older mice, and the discussion has now moved to how to scale this up to work in larger brains. We have made it past stage 1.

These programs open the path for follow up therapies based on gene editing, the technology that earned the Nobel Prize for Chemistry in 2020. At the Forum we reviewed several of these programs, including a modified CRISPR approach to try to “unlock” the inactive CDKL5 in the second X chromosome of each cell, as well as “prime editing” which is a field pioneered by David Liu who explained us that CDD is one of the first diseases that they are trying to correct with prime editing. There are so many therapeutic programs in development for CDD that it would be hard to list them all in this type of update. What is important to know is that pretty much every therapeutic technology that we know already has an active program (or more) to apply  it to CDD, so the question is no longer whether we will ever get a curative treatment, but instead it is “which of them” and “when”.

5. 2020 THE YEAR OF CLINICAL TRIALS (ALSO IN PLURAL) SUCCESS

Day 3 of the 2020 CDKL5 Forum came with many great news. Dr Orrin Devinsky summarized the data with Epidiolex in CDD as part of an expanded access program that showed efficacy, and then announced for the first time the results of two small investigator-initiated phase 2 studies (those are “one hospital” clinical trials) that he has led:

1.     Ataluren did not have efficacy in CDD. Orrin showed us the data of a study with 18 patients, some of them with CDD some of them with Dravet syndrome, in which some patients started with ataluren and then continued with placebo and others did it the other way around (a placebo-controlled crossover study). Ataluren is a molecule that helps the cell skip premature stop codons caused by non-sense mutations, so all of these patients had non-sense mutations. Ataluren did not show an effect in reducing seizure frequency or improving cognitive, motor, or behavioral function or quality of life in subjects with either Dravet Syndrome or CDKL5 deficiency due to nonsense mutations. This randomized, placebo-controlled trial was limited by a small sample size and a treatment-phase of 12 weeks, which may be too short to identify a disease-modifying effect. .

2.     But fenfluramine does have efficacy in CDD! Fenfluramine is an anti-epileptic drug that works through the serotonin system and that has been approved in the US and Europe for the treatment of Dravet syndrome, another complex neurological condition. Orrin is running a 10-patient study with fenfluramine in CDD at NYU, and was able to present the results from the first 6 patients. And the results are very good, with a 90% reduction in generalized tonic-clonic seizures that are the strongest seizure type, and also efficacy in other seizure types. He still has 4 slots open for patients with CDD ages 2 to 18, and encouraged the company developing fenfluramine to consider CDD for a phase 3 trial.

And the phase 2 study with fenfluramine was only the first out of THREE positive clinical trials in CDD that were presented that afternoon. Dr Julia Tsai from Ovid Therapeutics presented positive data with soticlestat in CDD, where a large majority of the parents reported positive improvements in different disease symptoms and where seizure improvement (the primary endpoint) continued increasing over time. Soticlestat acts through a completely novel mechanism of action that includes indirect glutamate modulation and other potential therapeutic benefits, so these different therapies are good candidates for being used in combination in the future if they get approved. Ovid also run other phase 2 studies with this drug in other genetic syndromes with epilepsy, and has not yet announced how many will be progressing to phase 3 trials or when.

And taking about phase 3 trials, the next presentation was by Alex Aimetti from Marinus who walked us through the positive results of the phase 3 trial with ganaxolone, the very first pivotal trial ever run in CDD, and that recently announced it had met its primary endpoint. The Marinus team explained how until recently the regulators were not even sure if CDD was a separate disorder, and it was thought that there were so few patients in the world that a phase 3 trial could only have 50 patients, but a couple of years later they have the Orphan Drug Designation by both the EMA and the FDA, the Rare Pediatric Designation by FDA, and a 100-patient positive Phase 3 trial in CDD. Ganaxolone led to a significant reduction in major motor seizure frequency and was well tolerated, so the company will apply for marketing authorization and plans to initiate an Expanded Access Program first in the US, that might potentially will get to additional territories later on. Marinus was awarded the 2020 CDKL5 Forum Award for the Company making a difference in the clinical space, and the company has played a unique role at helping de-risk clinical development in CDD and bringing visibility to the disorder.

I want to stress again what we just saw at the Forum: three positive clinical trials in CDD. One pivotal trial, the first ever, which was positive and will hopefully lead to the first drug approved for treating CDD, and two phase 2 studies each of which looks good enough to lead to a new phase 3 study for CDD. I don’t believe there are many rare diseases that get that type of pipeline progression in one year.

6. PREPARING FOR OBSERVATIONAL STUDIES

In the last years we have been talking much about getting the field ready for more complex studies, and by that I mean studies that will look at symptoms beyond seizures. This is particularly critical for the gene therapies. A small molecule can get away with measuring seizures and getting approved for “the treatment of seizures in CDD” even if it has efficacy beyond that symptom, but when treatments are more invasive they need to demonstrate that they have broader benefit.

In preparation for that, we had launched a series of programs including obtaining a new ICD-10-CM diagnostic code for CDD and co-hosting a PFDD meeting with FDA together with IFCR, to help identify the main symptoms that impact patients with CDD. The next step is to translate those symptoms into “clinical outcome measures” which are clinical scales that assess either one main symptom or a collection of symptoms, and that are used in trials to quantify the efficacy of treatments.

IFCR recently announced the award of an NIH U01 grant to a network of CDKL5 Clinical Centers of Excellence for the characterization over the next 5 years of a collection of clinical outcome measures that they are developing specifically for CDD by running observational studies through their network.

And the Loulou Foundation announced at the CDKL5 Forum the immediate launch of a large international observational study, in the US and Europe, in collaboration with several bio-pharma companies, to determine the feasibility of using in CDD trials a collection of clinical outcome measures that haves already been used successfully in advanced clinical trials for related disorders. The industry partners hope to be able to apply the learnings from this study to their clinical trials in the near future.

This means that the CDD community, both clinicians and patients, will soon start hearing more about the concept of observational studies and the central role that they play in getting the field ready for more complex studies.

7. BIGGER AND GLOBAL

Before concluding, I would like to highlight a couple of additional observations beyond these scientific presentations.

One is how much the idea of how rare CDD is has changed. Not so long ago it was through that we only had a couple of hundreds of patients in the world, and now we know it is one of the most common genetic causes of epilepsy. In their latest corporate presentation, Marinus now estimates about 12,500 children in the US and EU, and the actual numbers could be higher with an estimated incidence of 1 in 42,000 births.

This change in how we see CDD became particularly clear when during the Forum, the speaker from Ultragenyx, a company that was started to treat ultra-rare diseases, spoke about “serving this large patient population” in reference to CDD. And the International CDKL5 Alliance already includes 20 members, also showing the growth of the patient community and their willingness to work closer together.

And the second one is the wonderful keynote speakers that we had in the Forum. On day 1, Antonino Caridi, Ariadna’s grandfather and one of the pillars of the CDD patient community, told us about how life some time takes a turn and places you at war against a monster, and how he found in the CDKL5 Alliance a real alliance beyond just words. He spoke about how we all play a role in the movie about CDD, including the families, and encouraged all “actors” to make the best in the roles they are playing.

On day 2, Yann Le Cam, Founder of EURORDIS, told us about his own journey as a father of a now adult child with a rare disease, and the need to think global and be strategic. In his words: “think about the ecosystem, and not just your organization”. Antonino and Yann both echoed the need to respect the challenge (the monster) ahead, while creating the focus and determination to bring forward a change which requires thinking and acting globally.

And on day 3, Jeremy Levin, CEO of Ovid Therapeutics and Chairman of the Board at the Biotechnology Innovation Organization (BIO), provided us with his unique view, from his global pharma position, of what is happening in biomedical research in 2020 and how the CDD field is doing. He acknowledged the strangeness and difficulties of 2020 for everyone due to COVID-19, and the enormous challenge and disruption that it has brought to the pharma industry. Although we have seen an immediate slowdown of clinical trials, he envisions that many of the changes in trial design and regulatory policies that have been put in place to speed up the development of COVID-19 therapeutic and vaccines will also speed rare disease therapies from now on, including adopting telemedicine. These great changes are not going away, he said, they are here for the future. Jeremy also praised the CDD community for helping Marinus and Ovid deliver late-stage trial results in the middle of the pandemic.

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To close, I like to end the Forum updates by reviewing the goals that the Loulou Foundation set when it started, which are to get treatments (to reach trials) by 2020 and cures by 2025. Now we know that by 2020 we’ve had not one trial, but several trials leading to three positive clinical trials including a 100-patient pivotal trial. And based on what we are seeing in the preclinical space, I believe that by 2025, we will have multiple cures (gene therapies and similar) in advanced clinical trials. As Orrin said referring to the progresses during the last year, “what we have seen these 3 days is breathtaking”. We just need five more years like this one.

I hope you enjoyed this summary! let me know your thoughts in the comments. Here are my articles on the 2018 and 2019 Forum meetings.

Ana Mingorance, PhD

Disclaimer: These are my own impressions from the presentations that I was most interested in as a scientist and patient advocate, and not an official text about the Forum by the Loulou Foundation.  I write these texts with the parents of individuals with CDD in mind, so excuse also my lack of technical accuracy in parts ;-)

REPASO DEL FORO CDKL5 2020

See summary in English here 

2020 es el año en el que el mundo descubrió la urgencia por desarrollar una cura que es habitual en las enfermedades raras.

Tambien es el año en el que no hemos podido celebrar conferencias presenciales, con lo que la sexta edición del CDKL5 Foro, que hubiera sido en Londres este año, se celebró de manera virtual los días 12 a 14 de octubre de 2020. El Foro es una reunión anual que organiza la Fundación Loulou y en la que científicos y miembros de la industria farmacéutica se reúnen con representantes de la comunidad de pacientes para repasar los últimos avances el díndrome de deficiencia en CDKL5 (CDD por sus siglas en inglés). Este ha sido mi cuarto Foro CDKL5, y el tercero desde que me uní a la Fundación Loulou.

EL Doctor Orrin Devinsky, coordinador del Comité Asesor de la Fundación Loulou, resumió el Foro 2020 diciendo que “lo que hemos visto en estos tres días es extraordinario”. Para los que no estuvisteis en el congreso, os dejo con un resumen de mis conclusiones del 2020 CDKL5 Foro y lo mucho que ha avanzado la investigación en CDKL5.

Every year, the CDKL5 Foro allows us to look back in time to how the field was just a couple of years ago, review all the progresses made in the last year, and anticipate how the next year of research into CDD and drug development is likely to look like. And if we are to learn from our predictions from the past years, we will probably underestimate how much everything will move in just 12 months.

1. BIOLOGÍA INCREIBLE

El Foro siempre comienza con un repaso de lo que sabemos sobre la proteína CDKL5 y del por qué la falta de CDKL5 lleva a una enfermedad tan severa.

Yo soy bióloga celular, y estoy acostumbrada a pensar en enfermedades en función de lo que hace la proteía que falta o que tienen mutada. Por ejemplo “se trata de un canal iónico, así que cuando falta el canal las neuronas están hiper-excitables”, o “es una proteína esencial para la degradación de otras proteínas con lo que cuando está mutada se acumulan proteínas tóxicas que no se pueden degradar”. Pero el caso de CDKL5 me desmonta todos esos esquemas simplísticos. La proteía CDKL5 es una quinasa que está involucrada en tantos procesos celulares que el intentar entender lo que hace no solo nos está enseñando como funciona el síndrome de deficiencia en CDKL5, ¡non está enseñando biología que es nueva para la ciencia!

En palabras del Doctor Victor Faundez de la Universidad de Emory, que capturó muy bien este mensaje:

“Una mutación que nos abrió las puertas de una biología increíble.
”

Y vimos mucho de esto durante la jornada previa, cuando se reúnen los grupos de investigación financiados por la Fundación Loulou, y dirante el primer día del Foro. Científicos de todo el mundo intercambiaron resultados de cómo CDKL5 modula el esqueleto celular controlando los microtúbulos (los huesos de la célula), y por qué esto es crítico para la plasticidad neuronal y la formación de nuevas sinapsis (la conexiones entre neuronas). CDKL5 parece también jugar un papel en el núcleo celular, donde está el ADN, y nos mostraron como también regula la movilidad de los cílios, como los de las células epiteliales que rodean los ventrículos cerebrales y que hacen mover el líquido cefalorraquídeo. Y es que parece que CDKL5 es en realidad una quinasa que posiblemente controla muchas otras quinasas, con lo que se crea una red que se abre en muchas direcciones. A través de algunas de esas vías de señalización empezamos a identificar posibles puntos de entrada con fármacos que nos puedan ayudar a reducir algunas de las consecuencias de que falte CDKL5.

Dicho esto, está claro que como CDKL5 controla tantos procesos celulares diferentes va a ser muy difícil conseguir una recuperación completa de los síntomas atajando solo una de estas vías alteradas. Vamos a tener que reemplazar la proteína (o el gen CDKL5) para poder conseguir la recuperación completa. Pero las buenas noticias son que ya tenemos varios de estos tratamientos en desarrollo.

Algunas de las consecuencias de la falta de CDKL5 me recuerdan a otras enfermedades neurológicas. Por ejemplo la enfermedad neurológica causada por mutaciones en KIF1A, que también afecta a los microtúbulos. Y una publicación reciente describe la función de CDKL5 en riñones, donde marca a otras proteínas para ser ubiquitinadas (un sistema de degradación) me recuerda al síndrome de Angelman. Y el caso es que cualquiera de estas vías de señalización, de forma individual, es suficiente para producir un trastorno neurológico, pero en CDD se encuentran todas alteradas a la vez.

Y todo por esa mutación que nos abrió las puertas de una biología increíble.

2. COMPLETANDO LA CAJA DE HERRAMIENTAS

Una de las razones por las que hay tantos científicos interesados en CDKL5 es por esa biología que nos enseña. Otra razón las la disponibilidad de herramientas.

Los científicos no pueden investigar una proteína o una enfermedad si no tienen la posibilidad de aislar esa proteína, o de ver su actividad, o de modelizar la enfermedad en células o animales. Por eso una parte importante del esfuerzo de la Fundación Loulou y otras organizaciones se centra en generar este tipo de herramienta de investigación para completar esa caja de herramientas que hace falta para llevar fármacos desde células hasta ensayos clínicos. El año pasado en el Foro de 2019 hablamos mucho de identificar las herramientas que faltan y de coordinar esfuerzos para generarlas. Un año después, esos esfuerzos se notan.

Voy a destacar solamente tres de estas herramientas, aunque hubo más que fueron presentadas en el Foro:

Dan Lavery, Director Científico de la Fundación Loulou y anfitrión del Foro, anunció que el repositorio de herramientas de investigación Coriell va a empezar a distribuir en breve células iPSC de pacientes con CDD. Este es el resultado de varios años de la colaboración con el Hospital Infantil de Boston y que ha llevado a la obtención de varias líneas de iPSCs y controles isogénicos. Para los que no sois científicos: las células iPSC son células madre inducibles pluripotenciales, un tipo de célula madre que se obtiene a partir de células de la piel o sangre de una persona (en este caso de niños con CDD) y que los científicos “revierten” al estado de célula madre. Y son muy útiles para la investigación porque los científicos también pueden hacerlas avanzar en desarrollo y producir neuronas en cultivo, que sería neuronas con CDD. Y al estar disponibles a través de este repositorio será tan fácil traerlas a cualquier laboratorio para investigar CDD como hacer un pedido en Amazon.

Otra herramienta de investigación importante para entender CDKL5 es… pues CDKL5. La empresa Amicus Therapeutics ofreció compartir la proteína CDKL5 purificada con la comunidad científica, lo que abre muchas posibilidades de experimentos que hasta ahora no eran posibles porque producir y purificar CDKL5 resulta ser muy complicado. Pero Amicus tiene mucha experiencia trabajando con proteínas, y una vez más ha mostrado su interés en apoyar a la investigación en CDD más allá de a través de sus propios programas terapéuticos en desarrollo.

Y si hay algo importante pero que tiende a fallar en ciencia es la reproducibilidad de experimentos farmacológicos en animales (en ratones). Hace un año la Fundación Loulou firmó una colaboración con el Baylor Medical College y el Hospital Infantil de Texas para crear una plataforma de diferentes modelos transgénicos de CDD en los que poder evaluar (y confirmar) la eficacia de terapias de una forma objetiva y rigurosa. El trabajo está liderado por el Doctor Rodney Samaco, que recibió el premio de Laboratorio del Año en el Foro 2020 por el valor que esa batería de modelos transgénicos y tests comportamentales tendrá para el desarrollo de terapias en CDD. Y este valor ya quedó evidente en este Foro al demostrar a través de estos ratones la eficacia de la terapia génica de Ultragenix, como elaboro más abajo.

Completar la caja de herramientas de CDKL5 lleva muchos años, muchos científicos, mucha financiación y mucha colaboración. La caja de herramientas de CDKL5 es reflejo de lo mucho que ha madurado la investigación en torno a CDD.

3. CDD NO ES UNA ENFERMEDAD DE DESARROLLO NEUROLÓGICO

Pues si. Esta frase, tan provocativa como resulta, es una de las principales conclusiones de este año.

Llegamos a este Foro sabiendo que no se han encontrado defectos importantes de conexiones neuronales en CDD, o de anatomía cerebral, y tampoco hemos visto indicaciones de que pueda tratarse de una enfermedad neurodegenerative. Así que todo apuntaba a que CDKL5 se necesite más bien para el proceso constante y dinámico de formar y rehacer sinapsis. Y esto implicaría que el poder devolverle la expresión de CDKL5 al cerbero tendría beneficios aunque se trate de un cerebro maduro, mientras que en el caso de enfermedades en las que la migración neuronal está alterada, o hay muerte neuronal, solo tendríamos una ventana temporal limitada durante la que debemos devolver la proteína a las neuronas para poder ver mejoras. Pero solo teníamos esas pistas, y ninguna evidencia directa.

En el Foro aprendimos, a través de estudios en ratones, que la proteína CDKL5 está presente a niveles altos durante toda la vida, no solamente durante el desarrollo. Aprendimos también que si la quitamos de repente en el cerebro de ratones adultos, como empezándole la deficiencia en CDKL5 a ratones adultos utilizando un interruptor genético, esto resulta en la aparición de todos los mismos síntomas en estos ratones que si hubieran nacido sin la proteína. Joe Zhou de la Universidad de Pensilvania nos enseñó como esos ratones a los que les quita CDKL5 cuando ya son adultos desarrollan hiperactividad, problemas de sociabilidad y otros comportamientos del espectro autista, problemas cognitivos y mala coordinación motora – y esta es exactamente la presentación de CDD en ratones, donde es raro que aparezcan crisis epilépticas. Como el hecho de quitar CDKL5 en el cerebro adulto es suficiente para producir la enfermedad, Joe concluyó que “CDKL5 es indispensable durante toda la vida”.

¿Y que pasa en el caso opuesto? ¿Cuál es la consecuencia de devolverle CDKL5 a un cerebro que se desarrolló sin la proteína? Joe explicó que ha creado unos ratones con el interruptor opuesto, y que va a ver que pasa cuando les deja nacer sin expresar CDKL5 y se lo enciende de repente cuando son adultos. Esperamos ansiosos estos resultados. Entre tanto la primera respuesta parcial a estas preguntas nos llega de la mano de la terapia génica. Sharyl Fyffe-Maricich de Ultragenyx nos mostró cómo la administración de virus AAV que llevan el gen CDKL5 a ratones de 3 a 5 semanas de edad, que sería una edad humana de 4 a 11 años, mejora en ratones con CDD varios de los síntomas incluidos cognitivos y motores. Aunque nos aclaró que solo habían conseguido restaurar un tercio de los niveles de expresión de CDKL5, y que por tanto el rescate genético es parcial, estos experimentos nos indican que al menos en ratones el rescate incluso parcial de CDKL5 es capaz de reducir la enfermedad aún pasados los primeros años de desarrollo, y esto es la primera vez que lo podemos ver directamente.

Lo que todo esto nos dice es que CDD no es una enfermedad de neurodesarrollo, al menos no estrictamente hablando, porque no se trata de un gen / una proteína que es necesario durante el desarrollo del cerebro y luego ya no. En vez de eso, CDD sería una enfermedad del neuro-mantenimiento, en la que CDKL5 hace falta de manera constante durante toda la vida para asegurar el correcto funcionamiento neuronal. Por tanto no parece que nos enfrentemos a una ventana temporal transitoria durante el desarrollo durante la cual se necesita CDKL5 y si llegamos tarde el daño ya está hecho. Y eso nos supone una perspectiva mucho más favorable para el desarrollo de terapias, porque todos estos experimentos nos indican que CDD es una enfermedad candidata a terapia génica o de reemplazo enzimático incluso en pacientes adultos.

“CDD no es una enfermedad de neurodesarrollo, sino una enfermedad del neuro-mantenimiento, y eso nos supone una perspectiva mucho más favorable para el desarrollo de terapias.”

4. SE ACERCAN LAS TERAPIAS GENÉTICAS (EN PLURAL)

El tema de las terapias genéticas es el que dominó el segundo día del Foro. Jim Wilson, veterano del campo de terapias génicas, nos explicó como este tipo de terapia debe progresar a través de tres etapas antes de poder ser evaluada en grupos grandes de pacientes en ensayos clínicos. El les dio otros nombres, pero para hacerlas más endendibles, en mis propias palabras, las tres etapas son:

-       Etapa 1 – Demostrar que podemos corregir CDD en ratones. Los primeros estudios se hacen generalmente en ratones que llevan el mismo problema genético que los pacientes, para demostrar que es posible corregir el defecto genético y tener una primera idea de si hay problemas de toxicidad. Para hacer una terapia génica, los científicos le quitan a un virus todo su ADN y lo rellenan con el gen que hace falta administrar a los pacientes, de modo que cuando el virus infecta al paciente lo que hace es llevar ese gen a las células. Y el mayor desafío de esta primera etapa es hacer bien ese “virus transgénico terapéutico” lo cual lleva varios elementos, y conseguir curar ratones con ese virus.

-       Etapa 2 – Demostrar que podemos tratar cerebros más grandes. En esta etapa el virus se prueba en primates no humanos, que tienen el cerebro mucho más cercano a nuestro tamaño, para mirar toxicidad y la “biodistribución” que es la dispersión del virus.  Y justamente este es el problema más común, la dispersión del virus por el cerebro (o el órgano deseado), que suele ser limitante y que hace más difíciles las enfermedades que no afectan solo a un grupo limitado de células.  

-       Etapa 3 – Primer ensayo en humanos. Esto es cuando la terapia llega a la clínica por primera vez, y se hace un estudio pequeño en un número limitado de pacientes para ver la tolerabilidad y toxicidad, antes de arriesgar un numero mayor de pacientes con una terapia que es aún experimental.

Jim nos explicó que el cuello de botella suele ser la segunda etapa, en la que hay que ir haciendo cambios en el virus transgénico para conseguir que llegue a funcionar en cerebros grandes. Otro factor es entender la mejor ruta de administración para facilitar también llegar a más células. Por ejemplo, en el caso de CDD, ver si habría que administrarlo directamente a cerebro o podemos ir por via intravenosa. En una sesión previa los científicos de Amicus nos explicaron como para poder llegar también a más neuronas lo que estaban haciendo era que su virus lleve no un gen “CDKL5 tal cual” sino un gen quimera que produce CDKL5 secretable de modo que las neuronas infectadas no solo producirán CDKL5 ellas, sino que harán de surtidor local de CDKL5 que podrá entrar en las neuronas de alrededor. Ellos llaman a esta estrategia “corrección cruzada” de CDKL5.

Y en ese momento llegamos a uno de los momentos mas emocionantes del congreso, cuando vimos las dos pruebas de concepto en ratones de dos empresas que están desarrollando terapias génicas para CDKL5 (la prueba de concepto es la demostración de que podemos hacer terapia génica en ratones con CDD y que funciona)

El primero en presentar fue el equipo de Jim Wilson, que está generando la terapia génica de la empresa Elaaj Bio. Ralf Schmid nos hizo un repaso de muchísimos experimentos que han realizado para optimizar el “virus transgénico terapéutico”, desde ver cual de las múltiples formas de CDKL5 es la que hace falta (hay cuatro!), a ver que pasa si expresamos demasiado CDKL5 en el cerebro (por si hay efectos de toxicidad), a probar las diferencias de recuperación entre ratones macho y hembra, ya que en las hembras (como en personas) la mitad de las neuronas está afectada y la otra mitad no. A la hora de realizar la prueba de concepto este grupo eligió ir a por el escenario perfecto, que es tratar ratones con CDD el mismo día que nacen. Eso asegura que el virus llegue mejor a todo el cerebro y que el ratón sea tratado lo antes posible. Y la prueba de concepto del escenario perfecto salió espectacular. Ralf nos enseñó que con su terapia génica son capaces de devolver CDKL5 a los niveles normales, tanto en expresión como en actividad (sabemos ver la actividad mirando una diana de CDKL5 llamada EB2). Nos enseñó imágenes preciosas de la expresión de CDKL5 por todo el cerebro, y como son capaces de corregir todos los síntomas de los ratones tras administrarles la terapia génica directamente en el líquido cefalorraquídeo. Incluso nos enseñó mejoras en el EEG preliminares, y estos resultados los han replicado en un laboratorio independiente usando dos tipos de ratón transgénico adicionales que llevan otras mutaciones en CDKL5. Es difícil hacer ciencia mejor hecha y más robusta que la que nos enseñó este grupo.

Y ahora están optimizando este virus para esa etapa 2 de la que nos hablaba Jim que consiste en ver cómo conseguir que tenga buena biodistribución en el cerebro grande de primates para así poder evaluar su posible toxicidad y la mejor dosis a usar y poder entonces pensar en ensayos clínicos.

Y como os adelantaba antes, Ultragenyx también nos presentó su prueba de concepto en ratones con su propia terapia génica por la que recibieron en este Foro el premio a la empresa que marca una diferencia en el espacio preclínico. Fue muy interesante que Ultragenyx optó por diseñar la prueba de concepto diferente a la del grupo anterior. En vez de ir a por el escenario perfecto, fueron a por el escenario realista, en el que trataron ratones mayores sabiendo que solo llegarían a rescatar parte de la producción de CDKL5. Y Sharyl nos enseñó como incuso ese rescate parcial con el virus también administrado directamente en el líquido cefalorraquídeo pero a ratones mayores, de edad humana equivalente a 4 a 11 años, también resultaba en eficacia en diferentes síntomas. Aunque no tan espectaculares como tratando ratones recién nacidos, estos resultados son tremendamente esperanzadores porque en los ensayos clínicos muy posiblemente nos quedemos también con producción parcial de la proteína (ellos llegan a un 35% de los niveles), y la mayoría de los casos no serán en recién nacidos. Así que esa pregunta que se hace Ultragenix de “¿es el rescate parcial suficiente?” es ciertamente relevante, y la respuesta parece ser, al menos en ratones, un si.  

Así que 2020 nos ha traído dos pruebas de concepto de dos empresas diferentes de que el rescate genético de CDD en ratones es posible, inclusyo en ratones “mayores”, y ahora la discusión avanza a esa etapa 2 de ver como escalar los experimentos para cerebros mayores. ¡Etapa uno superada!

Y estos proyectos de terapia génica abren la puerta a otras terapias basadas en la edición genética, que es la tecnología que ha ganado el Premio Nobel de Química este año. Y en el Foro vimos varios de estos programas, incluido uno para utilizar una estrategia de CRISPR modificado para “activar” la copia de CDKL5 que está en segundo cromosoma X y que se encuentra inactivo, así como estrategias de “prime editing” que es un campo que lidera David Liu quien nos explicó que CDD es de las primeras enfermedades para las que se está buscando aplicación terapéutica de esta nueva tecnología que es una especie de CRISPR 3.0. Hay tantos tipos de estrategia que sería difícil cubrirlas todas en un resumen de este tipo, pero lo que importa es que sepáis que prácticamente todas las modalidades de tecnología de terapia se está aplicando ya a buscar una terapia para CDD, y que la pregunta ya no es si tendremos algún día una de estas terapias curativas disponibles. La pregunta es mas bien “cuál de ellas” y “cuándo”.

5. 2020 EL AÑO DEL ÉXITO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS (EN PLURAL)

El día 3 del Foro nos llegó cargado de noticias. El Dr Orrin Devisnky empezó repasando los datos con Epidiolex en CDD de los ensayos en abierto que muestran eficacia, y luego nos anunció por primera vez los resultados de dos ensayos clínicos de fase 2 que han realizado en la Universidad de Nueva York (NYU):

1.     Ataluren no mostró eficacia CDD. Orrin anunció los resultados de un ensayo clínico que han realizado en su hospital con 18 niños con Dravet o deficiencia en CDKL5 causado por mutaciones non-sense, ya que ataluren es un fármaco que hace a la célula saltarse las mutaciones non-sense. Ataluren no mostró eficacia en cuanto a reducción de crisis ni a mejoras de comportamiento o cognitivas en niños con Dravet o deficiencia en CDKL5 causado por mutaciones non-sense. Como el ensayo clínico fue en un numero pequeño de pacientes, y solo durante 12 semanas, es posible que la duración fuera insuficiente para poder ver eficacia con un fármaco que se espera que actúe sobre la enfermedad (no los síntomas).

2.     Pero fenfluramina si que funciona en CDD! Fenfluramina es un fármaco que actúa sobre el sistema de serotonina y que está aprobado en EEUU y recientemente en Europa para el síndrome de Dravet, otra enfermedad neurológica compleja. Orrin está realizando un ensayo clínico de fase 2 con 10 pacientes con CDD; de los cuales ya han concluido 6 y nos anunció esos resultados por primera vez en el Foro. De esos 6 pacientes, la reducción en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizadas (el tipo de crisis más fuerte) fue del 90%, y también vieron reducciones en otros tipos de crisis. Orrin por tanto animaba a la empresa propietaria de fenfluramina a considerar CDD para un ensayo clínico de fase 3.

Y el ensayo de fase 2 con fenfluramina fue solo el primero de TRES ensayos clínicos con resultados positivos en CDD que vimos esta tarde. La Doctora Julia Tsai de Ovid Therapeutics nos presentó los datos positivos obtenidos con Soticlestato/TAK-935, con el que la mayoría de las familias reportó mejora en muchso de los síntomas y se constató una bajada en la frecuencia de crisis (el objetivo del ensayo clínico) que fue en aumento a medida que pasaban las semanas. EL soticlestato actúa por un mecanismo de acción nuevo que incluye la modulación indirecta del sistema de glutamato entre otros, y que por tanto podría ser combinado con otros de los fármacos en desarrollo para CDD si llegan a ser aprobados. Ovid también ha realizado ensayos de fase 2 en otros tres síndromes con epilepsia y aún no han anunciado cual de ellos avanzará a ensayos clínicos de fase 3.

Y hablando de fase 3, la última presentación fue de Alex Aimetti de Marinus que nos hico un repaso de los resultado de su ensayo clínico de fase 3 con ganaxolona en CDD. Este es el primer ensayo “final” (de fase 3) que hacemos en CDD, y recientemente anunciaron los resultados positivos. El equipo de Marinus nos recordó como hace a penas unos años las agencias reguladoras del medicamento no creían que CDD fuera una enfermedad aparte, y se dudaba de que fuera posible reclutar mas de 50 pacientes en un ensayo clínico porque creían que había muy pocos en el mundo. Y en un par de años han conseguido la designación de fármaco huérfano por la FDA y la EMA, la designación de enfermedad rara pediátrica por la FDA, y completar un rensayo clínico con 100 pacientes con éxito. En este ensayo ganaxolona llevó a una reducción en la frecuencia de crisis significativa y la tolerabilidad fue favorable, con lo que la empresa pedirá la autorización para sacar el fármaco al mercado en Estados Unidos y Europa. Además van a comenzar un programa de “expanded Access” (de uso compasivo) en Estados Unidos, en vista de posteriormente ampliarlo a otros territorios. Marinus recibió en el Foro 2020 el premio de empresa que marca una diferencia en el espacio clínico, y es una empresa que ha jugado un papel crucial en visibilizar la enfermedad y mostrar la viabilidad de desarrollar terapias para CDD, abriendo las puertas para todos los ensayos que siguen. 

Quiero asegurarme de que destaco lo que vimos ese día: tres ensayos clínicos con resultados positivos en CDD. Uno de fase 3, el primero para esta enfermedad y que esperamos que se convierta en el primer fármaco aprobado para CDD, y dos de fase 2 ambos con resultados suficientemente buenos como para llevar esos fármacos a ensayos de fase 3. No creo que haya muchas enfermedades raras que tengan una progresión de su “pipeline” de ensayos clínicos tan buena en un solo año.

6. PREPARÁNDONOS PARA LOS ENSAYOS OBSERVACIONALES

En los últimos años hemos hablado mucho de prepararnos para los ensayos clínicos más complejos, y por ello me refiero a los ensayos clínicos que miran más síntomas que solamente la epilepsia. Porque en un ensayo clínico con un fármaco de los clásicos es suficiente con medir eficacia en las crisis para pedir la aprobación, pero con los tratamientos más invasivos como las terapias génicas hace falta mostrar eficacia mucho más amplia para poder justificar su probación.

Para prepararnos para esos ensayos complejos lanzamos una serie de proyectos como fueron pedir un código ICD-10 para CDD el año pasado, o la celebración de un PFDD (una reunión) con la FDA americana para identificar el tipo de síntomas que tiene mayor impacto para las familias. Y el paso siguiente es traducir esos síntomas en escalas clínicas que se puedan usar en ensayos clínicos para cuantificar la eficacia de las terapias.  

El grupo de pacientes americano, IFCR, recientemente anunció que su red de Centros de Excelencia ha obtenido un proyecto financiado por el gobierno americano (el NIH) para caracterizar una serie de escalas clínicas que están desarrollando específicamente para CDD, y que validarán a través de una serie de ensayos observacionales en sus hospitales.

Y la Fundación Loulou anunció en el Foro CDKL5 el comienzo en los próximos meses de un estudio observacional internacional que tendrá lugar en Estados Unidos y Europa, realizado en colaboración con un grupo de empresas farmacéuticas, para estudiar la posibilidad de usar en CDD una seria de escalas médicas que ya han sido utilizadas con éxito en ensayos clínicos en otras enfermedades similares. Las empresas colaboradoras esperan poder usar las observaciones de este estudio para diseñar sus ensayos clínicos en el futuro próximo.

Así que en los meses que viene la comunidad CDD, tanto médicos como pacientes, recibirán más información sobre el concepto de ensayos observacionales y el papel que juegan en informar sobre el diseño de ensayos clínicos más complejos.

7. MÁS Y GLOBALES

Antes de terminar este resumen quiero destacar un par de observaciones que no son avances terapéuticos.

La primera es lo mucho que ha cambiado nuestra idea de cómo de raro es CDD. Hasta hace no tanto pensábamos que había un par de cientos de pacientes en el mundo, y hoy sabemos que es una de las causas genéticas más comunes de epilepsia. En su última presentación corporativa, Marinus habla de que hay unos 12.500 niños entre Estados Unidos y Europa con la enfermedad – y la realidad es que serán más, basado en la incidencia de 1 en 42.000 nacimientos.

Y este cambio en cómo vemos la rareza de CDD quedó particularmente de manifiesto en el Foro cuando una investigadora de Ultragenyx, que es una empresa especializada en enfermedades ultra-raras, se refirió a CDD diciendo que se preparan para “servir a esta población tan grande de pacientes”. Y la Alianza Internacional de CDKL5 ya tiene 20 miembros, lo que muestra el crecimiento y la unidad de la comunidad de pacientes.

Y el segundo tema a destacar es la calidad de los ponentes destacados (keynote) que trajo el Foro este año. El primer día el ponente destacado fue Antonino Caridi, abuelo de Ariadna y uno de los pilares de la comunidad de pacientes, quien nos contó como a veces la vida tuerce el camino y nos enfrenta con un monstruo, y como el ha encontrado personalmente en la Alianza CDKL5 mucha más alianza que solo en el nombre. Nos habló de como en la película de CDKL5 cada uno tiene un papel, incluidas las familias, y nos instaba a hacer lo mejor que podamos el papel que nos ha tocado a cada uno.

El segundo día, el ponente invitado fue Yann Le Cam, fundador de EURORDIS, quien nos contó su propio camino como padre de una niña (ahora adulta) con una enfermedad rara, y nos habló de la necesidad de pensar de forma global, y de ser estratégicos. Tanto Atonino como Yann hicieron referencia a esa necesidad de respetar el desafío (el monstruo) que tenemos ante nosotros, a la vez que debemos crear el foco y determinación que necesitamos para poder crear un cambio que requiere que pensemos y actuemos a escala global.

Y el tercer día, Jeremy Levin, Director Ejecutivo de Ovid y Presidente de la Junta de la Biotechnology Innovation Organization (BIO), nos ofreció su perspectiva única, desde su visión de la industria farmacéutica a nivel global, de lo que está pasando con la investigación en biomedicina en 2020 y cómo ve el desarrollo de terapias para CDD. Empezó reconociendo lo raro y difícil que es 2020 para todos, por culpa de COVID-19, y el enorme desafío y disrupción que ha creado para la industria farmacéutica. Aunque a corto plazo hemos visto una desaceleración en los ensayos clínicos para todas las otras enfermedades, Jeremy cree que los cambios en diseños de ensayos clínicos y normativas de desarrollo de fármacos que se han adaptado para acelerar el desarrollo de tratamientos y vacunas para la COVID-19 va a ayudar también a acelerar la velocidad de desarrollo de fármacos para enfermedades raras, como por ejemplo la adopción extendida de la telemedicina. Estos cambios no se van a ir, nos dio, están aquí para quedarse. Jeremy también destacó el papel de la comunidad CDD para asegurar que los ensayos clínicos de Ovid y Marinus pudieran ser completados en medio de una pandemia.  

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Para acabar, me gusta terminar mis repasos del último Foro recordando los objetivos que se marcó la Fundación Loulou cuando empezó, que fueron: tener tratamientos en ensayos clínicos en 2020, y curas en ensayos clínicos en 2025. Ahora que es 2020 podemos decir que no es que hayamos tenido un ensayo clínico, es que hemos tenido varios y tres han dado positivo, incluido un ensayo de fase 3 / fase final con 100 pacientes. Y en base a lo que estamos viendo en el espacio preclínico, yo creo que para 2025 tendremos los ensayos clínicos con terapias génicas en estadíos muy avanzados. Como Orrin dijo en referencia a los progresos en el último año, “lo que hemos visto en estos tres días es extraordinario”. Solo nos hacen falta 5 años más como este.

Espero que os haya gustado el resumen. Ya me diréis lo que os parece en los comentarios. Y os dejo también el enlace al resumen del Foro de 2019 y de  2018 (en inglés).

Ana Mingorance PhD

Nota: este texto captura mis impresiones de las presentaciones del Foro que más me interesaron como científico y como defensora de los pacientes, no es un texto oficial del congreso emitido por la Fundación Loulou. Escribo estos resúmenes para los padres de personas con CDD, así que a veces me tomo ciertas licencias a la hora de explicar las partes mas técnicas ;-)

Gene therapy for Dravet syndrome – 2020 update

 In February of 2019 I reviewed the state of development of gene therapy approaches for Dravet syndrome at that time. A lot has changed in a year a half, for good. So I felt this update was long due.

Here is a review of the gene therapies in development for treating Dravet syndrome, how each of them works, and the timings that we anticipate for clinical trials.

CURRENT GENE THERAPIES IN DEVELOPMENT FOR DRAVET SYNDROME

In diseases like Dravet syndrome where the problem is that a copy of the gene is missing or not functional due to mutations, the desired therapy is one that can restore normal gene expression and therefore normal protein production. In other words, we need more protein.

In the case of Dravet syndrome, the gene is SCN1A, and the protein that is needed is the neuronal sodium channel Nav1.1. As a result of mutations in the gene, the number of Nav1.1 channels at the neuronal surface is not sufficient, there is less sodium crossing the membrane, and the neuron cannot fire properly. The result is Dravet syndrome.

One particularity of Dravet syndrome is that only one of the two copies of the SCN1A gene is affected, the second one is perfectly fine, so that second copy can serve as the supply for extra protein production. As you will see, the most advanced programs are exploiting this possibility.

Broadly speaking, there are two potential approaches to restore protein expression in Dravet syndrome: you either supply the cell with an extra healthy copy the gene, which will lead to more protein being produced, or you try to boost the expression from the healthy gene.

(1) Supply a new copy of SCN1A

When people think about “gene therapy”, the type of therapy they are thinking about is the one where the DNA of a virus gets replaced by the gene that the person needs, and that modified virus is used as a Trojan horse to infect cells and deliver them the therapeutic gene.

The most commonly used virus for gene therapy is the Adeno-Associated Virus (AAV), and because we have so much experience with gene therapies being developed and approved using AAV, this virus is the first choice for most in the gene therapy space. But AAVs are small virus, and have a limited capacity for the size of genes that they can carry, and SCN1A happens to be way too large for using these virus to carry the gene. In January of 2018, before we knew about the new gene therapies currently in development for Dravet syndrome, I reviewed this problem in the article “big gene, small virus”.

One way around this is to use other viruses that are larger and can therefore carry larger genes inside. One of these is the Adenovirus, which we all hear much about recently because it is also the virus of choice for the AztraZeneca vaccine in development for COVID-19.

||  The Spain-France-Israel consortium CureDravet is developing a gene therapy for Dravet syndrome using Adenovirus, a type of high-capacity virus that is large enough to contain the entire SCN1A gene. The leading Spanish group from Rubén Hernández has presented early results at conferences (e.g. European Paediatric Neurology Society (EPNS) 2019) showing rescue of multiple disease phenotypes in transgenic mice by administration of an adenovirus-based SCN1A gene therapy. As of the last public update this is still a preclinical program working towards the development of a clinical candidate.

Another way around the gene-vs-virus size issue is to use not one, but two AAVs, and to make each carry half of the SCN1A gene. This is a strategy that is also being explored for gene editing using CRISPR because the CRISPR approach requires expressing in the tissue proteins whose genes are too large to fit into an AAV. So the strategy of two AAVs is being explored both for rare genetic diseases with large genes such as Dravet syndrome, and for gene editing in general.  

||  At UCL, the team of Rajvinder Karda and Simon Waddington is working on two approaches. One is to use another type of large-capacity virus, Lentivirus, to carry the SCN1A gene. The second approach uses two AAV virus, each containing half of the SCN1A gene, which are able to recreate the full channel once they co-infect the same cells. As of the last public updates these are also still preclinical programs working towards the development of clinical candidates.

(2) Boost expression of SCN1A

Another strategy to restore Nav1.1 levels is to target the good SCN1A gene copy or some stem downstream of it to increase protein production, without needing to add an external gene copy with a virus. This one is the strategy most advanced for Dravet syndrome.

There are several ways to do this, and luckily for us many of these approaches are being pursued and some of them are already in clinical development or getting very close.

As a small biology primer: genes (like SCN1A) are large stretches of DNA that contain the information needed to produce proteins (like Nav1.1). These large stretches of DNA are first copied into large stretches of RNA (pre-messenger RNA or pre-mRNA), then some sections that are not meant to be part of the final protein are removed from the RNA to make it shorter (mRNA), and then the mRNA is read to produce the final Nav1.1 protein.

What happens in Dravet syndrome as a result of having a mutation (or deletion) in one copy of the SCN1A is the following:

By now we know that the levels of Nav1.1 protein production are regulated in the cell at different levels along this sequence of steps, offering scientists multiple points where to act when trying to boost production of Nav1.1:

1. Regulation at the step of gene expression 1: the SCN1A gene has sequences around it that tell the cell how much the gene should be copied and therefore how much RNA should be produced. These are promoter or enhancer or other regulatory regions that could be targeted to boost gene expression and protein production.

2. Regulation at the step of gene expression 2: cells produce some RNAs that are not meant to produce proteins, but to match the sequence of some genes and prevent them from being read by the cell. SCN1A happens to be the target of one of those Natural Antisense Transcripts, or NAT. This endogenous “repressor” of SCN1A expression could be also targeted to boost gene expression and protein production.

3. Regulation at the step of RNA processing: neurons produce a large amount of pre-mRNA of SCN1A, with only a fraction of it being processed into mRNA which is the final form that will be used to produce proteins. This creates a “reserve pool” of pre-mRNA that could potentially also be targeted to get more productive mature mRNA and therefore boost protein production.

The first company to try one of these approaches was OPKO Health. OPKO decided to go after the Natural Antisense Transcripts that limits SCN1A expression by developing an oligonucleotide that could displace it, releasing the good SCN1A copy and leading to more mRNA and more Nav1.1 protein levels. Because their oligonucleotide antagonizes the NAT for SCN1A they called it an AntagoNAT (OPK88001, previously CUR-1916). While OPKO indicated plans to initiate clinical trials as early as in 2017, these timelines were moved to 2018 and then 2019 and as of summer 2020 there are no news of whether this program is still active. In the meantime, other corporate programs have appeared and progressed further into the clinic.

As a side note: oligonucleotide therapeutics are NOT gene therapies, if we stick to the actual meaning of gene therapies using genes as therapies. But because oligonucleotide therapeutics target gene expression or mRNA processing leading to more protein production we often bundle them together with the “real gene therapies”. Both are approaches that target the genetic problem in the disease, either correcting it or compensating for it (like when boosting the healthy gene copy expression). Both are expected to result in increased levels of Nav1.1. And both are expected to lead to transformational improvements across different symptom domains in patients. So for all purposes it makes sense to talk about together when reviewing gene therapies.

2018 brought the good news that Stoke Therapeutics was developing an antisense oligonucleotide treatment to boost expression of SCN1A as well. This oligonucleotide binds to the pre-mRNA, facilitating the transformation of some of the pre-mRNA “reserve pool” into mature mRNA and leading to more Nav1.1 protein. Stoke recently published their preclinical proof of concept (July 2020 and August 2020), showing how they were able to produce an antisense oligonucleotide able to trigger this pre-mRNA to mRNA processing specifically for SCN1A and not affecting other sequence-related sodium channel genes. Their therapeutic candidate, called STK-001, increased expression of the SCN1A mRNA and Nav1.1 protein in mice, and had remarkable efficacy in mice with Dravet syndrome caused by SCN1A haploinsufficiency.

|| Since my early 2019 update, Stoke Therapeutics had an IPO, obtained an FDA Orphan Drug Designation for STK-001, and in August of 2020 it initiated a Phase 1/2s study in patients 2 to 18 years with Dravet syndrome. The dosing of the first patient in this study represented a historical moment for the Dravet syndrome field: for the first time, a person born with Dravet syndrome was given a therapy designed to correct their genetic problem (SCN1A haploinsufficiency). That day the field moved from developing and testing symptomatic treatments to developing and testing disease-targeting treatments, which the patient community often prefers to call cures.

The program from Stoke Therapeutics is the most advanced of all gene therapies and gene therapy-like approaches in development for Dravet syndrome. The second program in line is a gene therapy approach by Encoded Therapeutics that was still in stealth mode in 2018.

|| In June 2019, Encoded Therapeutics emerged from stealth mode with a series C of $104M with a lead program for Dravet syndrome. Encoded managed to beat the gene-vs-virus size problem by using AAV, the gold-standard viral vector for gene therapy, to deliver to the brain a synthetic transcription factor for SCN1A. In other words, the SCN1A gene might be too large, but we can still AAV to deliver to the brain the gene of a specific SCN1A booster. In barely one year, Encoded has closed another funding round of $135M, obtained the Orphan Drug Designation and Rare Pediatric Disease Designation by the FDA for their ETX101 gene therapy for Dravet syndrome, and anticipates to start clinical trials in 2021.

 Several academic efforts follow Stoke and Encoded in the pursue of boosting expression from the good SCN1A gene copy. All of these projects are in early preclinical stages, and they have not yet published a solid proof of concept in a Dravet syndrome mouse model, which is an initial stage prior to advancing the treatments towards clinical trials. These programs are therefore all years away from clinical trial initiation, with no guarantee of succeeding.

|| An academic group in Italy, with funding from CURE and the Dravet Syndrome European Federation,  is researching an oligonucleotide approach to boost production of Nav1.1 protein though a combination of transcriptional and translational activity. There have been no recent public updates on the progress of this project.

|| The Vania Broccoli lab in Italy in collaboration with Gabriele Lignani lab at UCL are using a CRISPR approach to target the promoter of SCN1A and increase its activity, therefore boosting production of Nav1.1 from the good SCN1A gene copy. They use a variant of CRISPR that uses dead Cas9 to find – but not to cut – the desired genomic region and activate it. They have demonstrated the ability of upregulating Nav1.1 using this system using lentivirus in vitro, and published an early proof of principle in mice by using two AAVs to deliver all of the different elements of the CRISPR system into the brain, which would not otherwise fit into one AAV. It is early to know if these dual-AAV approaches will achieve sufficient biodistribution and expression in the brain, or if single-AAV or single-Adenovirus approaches are needed, probably reducing the size of the cargo like Encoded is doing with their transcription factor approach.

|| The Yamakawa lab in Japan has also published a recent study using CRISPR with dead Cas9 to increase SCN1A gene expression and protein production in mice. For multiple reasons, their approach cannot be considered a proof of concept for the future clinical treatment. For example they used a type of AAV (PHP.B), which has fantastic biodistribution in mice but not in primates, and administered it via intravenous administration. Peripheral administration of AAV to target neurological diseases also seems an approach less viable in patients than in mice. In this case part of the CRISPR system was genetically encoded in the mice, so they only needed administration of one AAV. This would also not be possible in patients, who would need the entire treatment to be delivered to them using suitable route of administration and virus type. But what this study provides is a proof of biologic rescue of SCN1A expression in GABAergic neurons starting at 4 weeks of age in mice, and the improvement in seizures, mortality and behavioral phenotypes that result from such rescue.

|| SCN1A encodes for the alpha subunit of Nav1.1, so less alpha subunit means less mature sodium channels, but there is also a beta subunit involved in channel formation which is encoded by SCN1B. The Hampson lab in Toronto recently published a gene therapy approach using AAV to deliver an additional copy of SCN1B, which is a small gene that fits the virus. The reasoning is that upregulating the beta subunit might be able to drag more alpha subunits to the surface and result in more total Nav1.1.  In the study, funded by Dravet Canada and the US Dravet Syndrome Foundation, mice heterozygous for SCN1A had improvements in mortality, seizures and behavioral outcomes, although some of these were more pronounced in males or females. None of the SCN1A boosting approaches had reported any sex-bias when it comes to efficacy.  The beta subunit produced by SCN1B is auxiliary to multiple channels, not unique to Nav1.1, and the study did not determine which of these channels might be mediating efficacy, so the relevance of this study to the SCN1A-targeted therapeutics is unclear.

FINAL THOUGHTS

There are several differences between oligonucleotide treatments and gene therapies. Some of these are differences that are more important for us scientists. For example to better understand the need to increase SCN1A expression in all cells that naturally express the gene (what oligonucleotides do) versus the convenience of boosting it only in those that are the most affected in the disease (an option available only for gene therapies because they can use cell-specific promoters). Other differences are more important to patient families, such as the need to repeat dosing with oligonucleotide treatments, usually spaced out by several months, versus the once-and-done single-administration approach of the gene therapies. In the end what we all want to see is which approach produces the most clinical improvement with the least side effects and burden of administration, and it is very likely that we will want to have multiple options in the market.

When thinking about these options, the field of SMA comes to mind. Spinraza (by Biogen) is an ASO able to increase the production of SMN, and a total game-changer in a terrible disease that used to kill babies. Then Zolgensma (by Novartis) reached the market, as the first gene therapy using AAV to deliver a copy of the SMN1 gene. With both in the market we have started seeing clinical studies to evaluate the combination of the ASO and the gene therapy in patients with SMA. And last month FDA approved risdiplam (Evrysdi) from Genentech/Roche which is a small molecule that can be taken orally and that increases the production of SMN. In 4 years the field of SMA has gone from facing a death sentence to having three very different modalities all able to rescue the missing protein expression (ensuring access to these treatments is a different topic, but I still want to highlight that there is a lot of work to do there).

So while we keep an eye on Stoke and Encoded and the development of their two very different approaches, we might want to keep another eye following the developing of small molecule activators of the Nav1.1 channel, for which there are several programs in the development.

We also want to make sure that the current oligonucleotide treatments and gene therapies in development are successful. A major challenge they face is that we don’t know how to design a clinical trial with a gene therapy in Dravet syndrome. So far clinical trials measuring seizure frequency have been very successful, but a gene therapy is expected to improve the syndrome beyond just seizure frequency. The field of Dravet syndrome is still immature when it comes to clinical outcome measure development and validation for non-seizure outcomes (for non-scientists in the audience: we don’t know how to quantify improvements of the disease in a clinical trial beyond seizures). Both Stoke and Encoded are running observational studies that will hopefully identify the best outcome measures and endpoints that will be needed for pivotal studies.

And another development that I miss is that despite so many approaches trying to increase the levels of Nav1.1 we don’t have any biomarker that could help us measure the levels of functional or total Nav1.1 in patients. This will make it hard to interpret clinical trials where a dose of the treatment is ineffective based on the selected outcome measures. And having a biomarker for protein levels will provide early data to encourage longer patient monitoring as we wait for some of those outcome measures to show enough of a change. So in parallel to a race for developing new treatments, we are seeing a race to de-risk the field fast enough so that those treatments get their best shot at succeeding in a pivotal trial.

IN SUMMARY

There are multiple gene therapy and oligonucleotide programs in development for Dravet syndrome including those that supply and extra copy of the SCN1A gene and those that boost expression from the healthy SCN1A gene copy.

Clinical trials have already started, with Stoke Therapeutics initiating the first clinical trial with a disease-targeting therapy in Dravet syndrome in summer 2020.

Behind Stoke, gene therapies are approaching the clinic with Encoded Therapeutics having the most advanced clinical candidate and preparing for trials in 2021.

I look forward to seeing precompetitive collaborations around the common challenges of validating clinical outcome measures and biomarkers, which are needed to maximize the success of gene therapies for Dravet syndrome. 

Ana Mingorance PhD

Your rare disease doesn’t have an ICD-10 code. Now what?

Today we have a press release explaining that CDKL5 Deficiency Disorder has been granted an ICD-10 diagnostic code, and that it will become effective October 1 2020.

This was quite a major achievement for us. Let me explain you why it matters and how we did it.

WHAT ARE THE ICD-10 CODES

Imagine I give you a large box, and you cannot see what’s inside. I only give you a list of descriptive cues:

- Furniture

- Wood

- Four legs

- No seatback

With the last cue we can now rule out a chair, but it could still a table or a seat stool. This is not the Taboo game where your partner has to guess a word and you have to describe it using other words. This is rather a game of “you can only use words from the dictionary” and a dictionary that has no word for table.

Believe it or not this is the daily life of clinicians when they see patients with rare diseases. While rare diseases have names, these are often not included in the International Classification of Diseases, and without a code for them, clinicians need to use other codes to describe their patients, and it ends up looking as if they are just giving cues.

The International Classification of Diseases is the medical classification list from the WHO, that uses alphanumeric codes to ensure we can call the same disease the same way, no matter the country or the language.

But a lot of the rare diseases are missing in that classification.

Until now, the international codes (ICD-10 codes) for a child with CDKL5 deficiency disorder might look like this:

- F88 Global developmental delay

- G40.411 Epilepsy, refractory, with generalized seizures

- H47.61 Cortical visual impairment

- R28.2 Apraxia (when you have a motor impairment due to a brain – not muscular- problem)

- Q99.8 Genetic abnormality

- and so on

And this is happening exactly like this for a lot of rare diseases: clinicians have to almost use cues, using the symptoms and diagnoses for which there are codes, because the name of the disease is not in the dictionary and they have to stick to words in the dictionary.

Now imagine that there are over one thousand cases with CDKL5 deficiency (CDD) around the word, all coded with some variations of descriptive codes as above. And now I sit you in front of the medical database and ask you the following questions:

• How many patients are out there with CDD? You don’t know, because you cannot perform a search since there is no common code

• How many children are born per year and what is their life expectancy? Same, no idea because we cannot track them

• Should this particular child have access to occupational therapy? You might not know if the physician didn’t use the right codes that give access to it, but if we had a code for CDD the answer could only be “yes, absolutely”

• And should this child have access to ganaxolone once approved? Not sure, because while regulatory agencies recognize CDD as a stand alone disease, the international medical classification does not.

As you can see this is one problem with a lot of consequences.

I am telling you all this because we have changed it. Starting October 1 2020, when the next revision of the ICD-10 dictionary becomes effective, there will be a unique code to designate CDD and that is G40.42.

From October we won’t need to use a list of cues to tiptoe around the name-less disorder, we will be able to code into the medical record the disease for what it is. We will know how many people are out there because it will be possible to search how many people have that code in their medical records, and where they are, and make sure they have access to the services and therapies that they are entitled to.

This was a big big milestone, and if your rare disease has no ICD-10 code and you want to understand how we did it, keep reading below.

THE APPLICATION PROCESS

The country where these ICD-10 codes are most important is the US because of the insurance and reimbursement system, which requires the use of specific codes. There it is called the ICD-10-CM, for Clinical Modification. The revision of the dictionary is done once a year, every October 1, and it is managed by a division of the National Center for Health Statistics (under the CDC). 

There are two reviews a year, and in order to get into the agenda you have to submit an application 3 months before. For example the next review for new code proposals is in March 2020, and the deadline was December 6 2019.

We applied in June 2019, and got accepted to be included in the review that took place in September 10-11. This was followed by an open consultation period of two more months, during which you are encouraged to secure support letters, and then we got the news 2+ months after that. Since we started preparing our application around March (2 months before the application deadline), the entire process took 10 months and remember that the effective date is October of the following year, so this is not something you can do in a rush.

STEP 1 – PROPOSAL

The proposal itself is not hard. It was about 2 pages. I wrote it following very useful advice from others who had gone through the process before (see section below), and it was submitted as a joint application from us (Loulou Foundation) and the IFCR, with the support of the US CDKL5 Centers of Excellence. This helped convey the message that having a unique ICD-10 for the disease was of critical importance for the clinicians treating these patients.

The 2 pages essentially argued that CDD is a unique disorder (not under another disease code), with unique medical needs (not identical to other diseases), and that not having a code was introducing variability in coding between patients that was hurting patient care and access to therapies.

The difficult part is what comes after those arguments, and that is what code you are proposing and why. Because you just don’t say “hey we need you to create a code” but a proper “we need a code for the disease, and this is how the new code should look because it belongs to this X section of the coding dictionary”.

That was our headache for those months. We are talking about a developmental and epileptic encephalopathy with a monogenetic cause. So it fits in three places in the classification:

- It could be under neurological conditions

- It could be under conditions with epilepsy

- It could be under genetic conditions

At the research Foundations we are not experts in medical coding, and clinical practitioners are not either, they are users of the medical coding. So we had to talk to people at the leading medical organizations (like the American Epilepsy Society and the American Academy of Neurology) who specialize in medical coding to help us see which code to propose. The review team at the National Center for Health Statistics also helped, by reaching out to WHO to check what might be the best placement.

We understood that the placement doesn’t matter so much to us as patients because all you need is a code and what that code will give you access to (and easy of tracking). But we have seen for other diseases how disagreements over the coding section meant they had to resubmit, and then resubmit again, and that means 6 more months each time since there are only two review opportunities a year, so it is important to get the proposed placement right.

We ended up applying for a code within the overall epilepsies classifications following the WHO recommendation, although CDD could fit equally well in multiple places. During all of this feedback collection process I kept getting back to the medical societies to make sure they agreed with the proposed code and were fully informed about why one code proposal and not other.

STEP 2 – FACE TO FACE REVIEW

After our application we got the news that we had been invited to the review, so we were into the agenda. That was already good news.

We then had to send a clinician to the public review at the CDC, which took place September 11, to explain in a couple of minutes why we needed a code and why THAT code in particular (these are professional coders, remember).

We sent them a very charming young neurologist who runs one of the CDKL5 Centers of Excellence. It is hard to say no to Dr Eric Marsh, and he did a great job at answering the questions after his presentation (starting by “why an epilepsy code and not a neurological or genetic code?”).

There is an online link to follow the reviews remotely. I watched it over dinner (European time) with my family and I felt we were watching the Academy Awards.

Except you still don’t know if you got the award that night.  

STEP 3 – SUPPORT LETTERS

After the face to face review there is an open consultation review of about 2 months, during which the code users (for example hospitals) can review all what was presented during the September review and reach out to the National Center for Health Statistics agreeing or disagreeing with the proposals. We were encouraged to request support letters to be sent to the review team during this period.

We got letters from some of the major medical societies (others don’t produce letters but call and talk to the review team, so we still wanted to make sure they would be supportive), from relevant umbrella patient organizations like the Epilepsy Foundation and NORD, and from all of the pharmaceutical companies working on CDD.

The message was always the same: “CDD is a unique disorder with unique medical needs that therefore needs a unique code, and we support the proposed code”.

We had already told all of them since before the June application deadline that we will be applying, discussed the specific code with the medical ones, sent the face to face agenda and on-line link to all of them for them to be aware of the September 11 review, and then finally collected their letters. Between Heidi Grabenstatter from IFCR and I we sent and received over 100 emails back and forth with all these organizations for the ICD-10 proposal.

Two months after closing that consultation period, last week we got the email we were waiting for: code accepted, will be included in the next revision of October 1st.

We have now prepared a press release and will make sure we notify all families and their clinicians so they can start incorporating the new code into their medical records as soon as it is possible.

WHAT WAS KEY

I think we had two key arguments that helped us get a code created for CDD. This means that if your rare disease is at an earlier stage of medical literature and therapy development you might not get it.

1 – There were some very strong medical literature articles stating in very conclusive terms that CDD is a unique disorder, not under Lennox-Gastaut syndrome (which had a code) and not under Rett syndrome (also with a code) and not under any other disease, just a standalone disease.

2 – We have 4 drugs in clinical trials. The best way to justify that you not only have a unique disorder, but that is also has unique medical needs, is to show that there are drugs in development specifically for CDKL5 deficiency disorder. This means that companies and regulatory agencies agree you need unique drugs! Quite a strong argument. Here is where I think many other rare diseases might face difficulties.

THE SUPPORT

I believe there are very few people in patient communities who will go through the process of a requesting an ICD-10 code creation more than once. I have only had to do it for CDD, and same for my counterpart Heidi at IFCR. So we relied on a lot of advice.

We needed people who has done it before not only for specific feedback on our applications materials, but even to have a mental picture of the whole process. How longs will it take? Is that hard? Who should we talk to? Is it normal is the application team doesn’t reply to emails?

Luckily for us two friend patient groups (Angelman and Dravet) had recently gone through the process, so we had extremely useful advice from Terry Jo, Nicole and Mary Anne. The team at Ovid Therapeutics also gave us advice, since they had supported those two previous applications.

And not just advice, but we got to see their application letters. That was fantastic.

We also had the support from the US network of CDKL5 Centers of Excellence, all of which not only reviewed by also co-signed the application. When you have some many hospitals backing up a proposal, you know the reviewers have to take it seriously. And Dr Marsh was willing to free up a whole day with very short notice (think 4 business days before the face to face review in Maryland). He and I worked through the night to put together the presentation, which has specific requirements down to how to name a file without using spaces…. so believe me that was quite some challenge.   

And last, the support letters. I feel fortunate that so many medical organizations, large patient organizations and pharm companies would be so willing to support us in our request for an ICD-10 code. This includes people who we didn’t know before we started this process, and who would make sure the Board of their society will have the perfect letter for them to sign before deadlines. Huge thank you to all of you.

Because we had so much help and support I would like to offer the same to those of you starting this journey: if you are a rare disease patient group and are considering applying for an ICD-10 code for your disease, reach out to me and I will be happy to be for you what all of these people were for us.

I hope this entry was informative and useful. Let me know if you have questions!

Ana Mingorance, PhD

¿Quien puede entrar en un ensayo clínico?

Cada vez que se anuncia un nuevo ensayo clínico los pacientes y sus familias experimentan una mezcla de emociones. De un lado la alegría y esperanza de saber que vienen nuevos fármacos para su enfermedad. Del otro lado, muchas veces, desilusión y sensación de injusticia al ver que muy posiblemente no tengan la oportunidad de participar en el ensayo.

Como científico involucrado en el diseño y ejecución de ensayos clínicos quiero compartir con los pacientes y sus familias algunas notas sobre por qué no todos los pacientes pueden entrar en un ensayo clínico, y si esto es “justo” o “injusto”.

NO TODOS LOS PACIENTES CUALIFICAN

1 - UN ENSAYO CLÍNICO ES UN EXPERIMENTO MÉDICO

Para los que desarrollan los fármacos y para las agencias reguladoras, un ensayo clínico es un experimento. Hay un fármaco experimental con potencial para tratar una enfermedad, pero no hay ni garantías de que funcione ni garantías de que sea seguro. Eso solo se sabe tras realizar los ensayos.

De momento en el síndrome de Dravet y de deficiencia en CDKL5 y otros estamos teniendo suerte, los ensayos clínicos están funcionando y dando buen perfil de seguridad. Pero no es engañéis, esto es solo suerte y buena ciencia. Preguntad a alguien de la comunidad del síndrome de X Frágil, o de Duchenne. Hay muchos ensayos que fracasan, e incluso algunos (pocos) que hay que parar por problemas de seguridad.

Por eso los ensayos están pensados para proteger a los pacientes y no exponer a más de los absolutamente necesarios a un posible riesgo. Tras los primeros ensayos ya se abre la puerta a muchos mas pacientes, pero sobretodo al principio la cosa tiene que ser mucho mas controlada y diseñada con la mente fría.

¿Sabíais que uno de los primeros voluntarios para una terapia génica era un muchacho con 18 años que se ofreció voluntario al ensayo y murió 4 días después por culpa de la terapia? Los ensayos clínicos son experimentos, por eso hay tanto control y restricciones en torno a los ensayos.

2 – EL EXPERIMENTO CONDICIONA LAS EDADES

Al necesitar extraer conclusiones científicas, se suele diseñar el primer ensayo de un fármaco en torno a las edades ideales para el tratamiento. Eso no quiere decir que pacientes de otras edades no se pudieran beneficiar del fármaco, o que “no lo merezcan”, pero no se trata de eso, se trata de obtener una respuesta científica con el menor número de pacientes posibles y en el menor tiempo posible. Cuanto antes se confirme si el fármaco es efectivo y seguro antes se aprueba y llega a todo el mundo.

En general se evitan edades menores de 2 años (a veces menores de 4 años) porque los niños pequeños metabolizan los fármacos de manera diferente y es mejor esperar a ver la seguridad en mayores antes de exponerles a un posible riesgo. En los síndromes con epilepsia se suele también poner un techo de edad, de 18 o 20 años, porque la mayoría de los pacientes diagnosticados son de edades inferiores y se busca crear un grupo de ensayo “representativo”.

Por eso los muy pequeños o los mayores de edad se suelen quedar fueras de los ensayos, sobretodo si es el primer ensayo con ese fármaco.

3 – TAMBIÉN CONDICIONA EL TIPO DE SÍNTOMA QUE SE PIDE

A veces los fármacos van destinados a tratar un síntoma en concreto. Por ejemplo “fenfluramina para el tratamiento de crisis epilépticas en el síndrome de Dravet”, o “ganaxolona para el tratamiento de crisis epilépticas en el síndrome de deficiencia en CDKL5”. Fijaros que no hablan de tratar la enfermedad en sí, sino su epilepsia. En ese caso un criterio para cualificar para el ensayo es tener ese síntoma con suficiente gravedad como para poder ser evaluado durante el ensayo clínico. Eso impone un mínimo de crisis epilépticas al mes, en estos ejemplos, y deja fuera a los que están sin crisis o que tienen muy pocas al mes.

No se trata de injusticia, sino de que la terapia trata un síntoma y si no se tiene (o si es demasiado infrecuente) no hay manera de saber si la terapia está funcionando.

4 – TAMBIEN CONDICIONA (A VECES) EL TIPO DE MUTACIÓN QUE SE PIDE

Además de tener el diagnóstico y la edad y síntomas apropiados, algunos fármacos requieren un tipo de mutación en concreto por la forma en que funcionan. Por ejemplo el ensayo de ataluren en Dravet y CDKL5 requería tener una mutación non-sense en el gen SCN1A o el gen CDKL5. No valen otro tipo de mutaciones, incluidas las de cambio de pauta de lectura (frameshift) aunque esas produzcan una non-sense secundaria.

Eso es así porque solo se aceptan en el estudio aquellos pacientes que tienen el problema genético que el fármaco está diseñado para tratar.

La justificación de este criterio es evidente, pero se pueden dar escenarios que son más difíciles de explicar a los padres. Por ejemplo en el caso de Stoke su terapia va a aumentar los niveles de expresión de las dos copias de SCN1A, la buena y la mala. Para eso tenemos que estar 100% seguros de que la copia mala da lugar a que se pierda la producción (o función) del canal de sodio que ese gen codifica. Si no estamos seguros de que la mutación es de pérdida de función, y queda la duda de que pudiera dar lugar a un canal que funciona mal pero por exceso de función (con alguna mis-sense) lo mejor es no arriesgarse a hacer las cosas aún peor con la terapia y estos pacientes no se deben admitir al estudio.

5 – Y DE FORMA IMPORTANTE, CONDICIONA DONDE SE REALIZA EL ENSAYO

El objetivo del primer ensayo clínico en pacientes con encefalopatías epilépticas es ver si tiene eficacia y sobretodo si es seguro. Hasta ese ensayo los experimentos son en animales, siempre hay un riesgo. Por eso el primer ensayo empieza siempre pequeño (suele ser de 20 pacientes o menos) y muy controlado. Por esta razón se hace solo en Estados Unidos donde hay más pacientes en solo un país.

Una vez ese ensayo concluye y se ve que el fármaco es efectivo y seguro, entonces ya se hacen ensayos grandes de 100 o más pacientes y se abre a más países. Porque en ese momento ya hay menos dudas sobre la seguridad y más claridad de que parece tener eficacia. El objetivo de esos ensayos grandes es CONFIRMAR estos hallazgos, y obtener datos sólidos para poder pedir la aprobación.

Por eso es normal ver que los primeros ensayos se quedan todos en América.

INCLUSO SI CUALIFICAN, NO TODOS PUEDEN ENTRAR

Otro tema importante es que una vez definido el protocolo del ensayo, la oportunidad no llega a todos los afectados del mundo que cumplan esas condiciones, ni siquiera si están dispuestos a viajar a estados unidos.

6 – NO TODOS SE ENTERAN DE QUE HAY UN ENSAYO

No todo el mundo sabe que hay ensayos clínicos para su enfermedad o la de su hijo, y no todos los médicos están al corriente tampoco. El informar a la comunidad de pacientes es una de las funciones principales de los grupos de pacientes, y aunque solo fuera por esto vale la pena estar conectados.

7 – ENTRA SOBRETODO EL QUE TIENE MÁS POSIBILIDADES DE IR AL HOSPITAL QUE TIENE EL ENSAYO

Esto es evidente. Si el ensayo está solo en 5 ciudades grandes americanas, los pacientes de la zona tienen muchas más posibilidades de entrar al ensayo porque posiblemente su médico se lo proponga. Hay familias que pueden permitirse viajar desde Asia o Europa o Latinoamérica a estados unidos, pero serán pocas y no siempre encontrarán plazas. En general, la cercanía a un ensayo clínico determina mucho las posibilidades de acceso porque ofrece muchas facilidades a los locales.

8 – ENTRA EL QUE LLEGA PRONTO

Como los ensayos tienen plazas limitadas, sobretodo los primeros ensayos en pacientes que son pequeños, es posible quedarse fuera del ensayo porque se cierra el reclutamiento cuando algunos pacientes todavía están siendo valorados.

En general hay que empezar a tener las discusiones con el médico antes de que empiece el ensayo, para no arriesgarse a quedarse fuera por plazos.

9 – ENTRA EL QUE NO SE TOPA CON RETRASTOS FUERA DE SU CONTROL

Hay casos tristes en los que por un retraso burocrático (por ejemplo en la agencia española del medicamento) el reclutamiento en ese país tarda mas y la empresa llena el cupo con pacientes de otros países. Esto es un caso real.

Esto es así porque las empresas no asignan un cupo fijo de plazas a cada hospital. Si necesitan 50 pacientes, por ejemplo, abren el reclutamiento en una treintena de hospitales en varios países y en cuando se llega 50 pacientes que cualifican para el ensayo se cierra el cupo. Y puede darse el caso de que un centro tenga 8 niños en un ensayo y otros, por lentitud del centro o su agencia reguladora, se queda a cero.

10 – ENTRA NO QUIEN DECIDE EL MÉDICO, SINO AL QUE LA EMPRESA DA EL VISTO BUENO FINAL

Y luego hay detalles que se entienden si se sabe como funciona un ensayo pero que pueden parecer completamente arbitrarios desde el lado del paciente.

Imaginad un niño con el diagnóstico que toca, la edad ideal de entre 2 y 18 años, la mutación correcta, muchas crisis al mes, en un hospital que ya está apuntando a otros pacientes al ensayo, el ensayo todavía busca pacientes y su médico le da el visto bueno y le registra para el ensayo. Y les llega un comunicado de la empresa que dice que no le pueden aceptar porque han reclutado demasiados adolescentes ya, y las agencias reguladoras les piden que equilibren los mayores y menores de 6 años para asegurarse de que el fármaco no funciona solo en los mayores o solo en los mas pequeños. Así que los últimos que entren al ensayo tienen que ser todos menores de 6 años para no desequilibrar el grupo.

Y es que el médico verifica que el paciente cumple las condiciones y lo propone al coordinador del ensayo, pero al final es este representante de la empresa (siguiendo indicaciones de las agencias reguladoras) el que acepta o no al paciente en concreto en el ensayo.

ALTERNATIVAS DE ACCESO

Yo entiendo perfectamente que para el paciente y sus familiares, e incluso para muchos médicos, un ensayo es una oportunidad para probar un fármaco que quizás sea por fin el que funcione en ese paciente. Por eso las decepciones y sensación de injusticia cuando un paciente, queriendo entrar en el ensayo, se queda fuera.

Cuando una terapia está empezando el primer ensayo clínico, lo habitual es que la única manera de tener acceso sea entrando en ese ensayo clínico, que os recuerdo que es un experimento científico por lo que acepta pocos pacientes y con unos requisitos muy específicos. No hay garantía de que funcione, y no hay garantía de que sea seguro. Pero una vez ese ensayo ha terminado y se tiene más confianza en la seguridad del fármaco se abren otras oportunidades de acceder al fármaco experimental.

En ese momento se abren opciones como el acceso por vía compasiva, que no es siempre una posibilidad pero en terapias que están ya en ensayos finales se suele ofrecer a un número limitado de pacientes. Al contrario que en el ensayo clínico, en este caso las empresas si suelen alocar un número de plazas a un médico en concreto, para usar baso su criterio en un grupo de pacientes que en general no hubiera podido entrar al ensayo clínico. Por ejemplo por ser mayores de edad, o por tener muy pocas crisis epilépticas. Esto permite a la empresa tener mas datos sobre la seguridad del fármaco, y al médico averiguar si hay eficacia más allá de en el grupo de pacientes que cumple los requisitos el ensayo. Se suele dar a los médicos más relevantes, que son responsables del ensayo clínico en ese país y que por tanto tienen experiencia de primera mano con el fármaco. Así que también es recomendable que además de tener vuestro especialista habitual estéis en contacto con alguno de los hospitales que suelen tener ensayos clínicos, porque estos son los centros que posiblemente consigan acceso a fármacos por vía compasiva.

Tras el primer ensayo clínico en pacientes, generalmente solo en Estados Unidos, se abre también la vía de entrar en los ensayos finales (ensayos pivotales) que si que suelen llegar a mas países. A veces la solución es esperar un año más para la posible llegada del ensayo a vuestros países. Este es el caso sobretodo de Europa, y dentro de Europa sobre todo de Europa occidental, pero para algunos países como en Latinoamérica los ensayos clínicos en enfermedades raras muy posiblemente no lleguen. En este caso generalmente toca esperar a la aprobación final del fármaco, o cambiar de país.

Y una vez el fármaco resulta aprobado para una enfermedad o mutación genética en concreto, se suele aprobar para todas las edades mayores de 2 años (menores no, inicialmente, por diferencia en metabolismo de fármacos) independientemente de el grado de afectación de los pacientes. Pero entre el comienzo del primer ensayo clínico y la aprobación del fármaco suelen pasar unos 4 años.

Espero no resultar muy deprimente con estas explicaciones. Suelo ver muchas preguntas al respecto cada vez que se anuncia un nuevo ensayo clínico y quiero asegurarme de tener estas explicaciones escritas para poder referenciar esta página a los pacientes o familiares que tienen dudas sobre quien puede entrar en un ensayo clínico (en concreto en enfermedades raras).

En definitiva espero que os sea de utilidad, y decidme si quedan preguntas que no he cubierto en el texto.

Ana Mingorance PhD

Repaso del congreso de la Sociedad Americana de Epilepsia (AES 2019)

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El congreso de la Sociedad Americana de Epilepsia (AES por sus siglas en inglés) es la mayor cita en epilepsia del año, y como tiene lugar cada mes de Diciembre sirve también para hacer un repaso de como ha avanzado el campo a lo largo del ultimo año.

Yo me dedico a buscar terapias para los síndromes genéticos con epilepsia, y en los últimos años estos han dominado gran parte de la agenda del congreso de AES.  

Hace dos años, en el congreso de 2017, ya se veía el gran interés en las epilepsias raras (las que afectan a menos de 5 de cada 10.000 nacimientos), y todo el mundo estaba ilusionado con los resultados de cannabidiol y fenfluramina. También era evidente que hay demasiados síndromes genéticos como para intentar identificarlos uno a uno, y que hace falta pedir un test genético desde que los niños empiezan con epilepsia. Pero yo echaba en falta que hubiera algo más de conexión entre esos dos mundos, entre los tratamientos y la genética. Que más allá de hablar de diagnóstico genético habláramos de terapias genéticas.

Y ese gran salto llegó en 2018. Cuando escribí el resumen del congreso de AES de 2018 destaqué:

Si hay un progreso visible en AES 2018 que marca un antes y un después en el campo de la epilepsia es la llegada de los tratamientos no farmacológicos para epilepsia.

Y ese “antes y después” ha quedado aún mas claro este año. Durante AES 2019 las sesiones en las que se trató de terapias génicas y de oligonucleótidos antisentido (los ASO, que son terapias que parecen un cachito de ADN) se llenaron a capacidad completa, llenas de gente de pie, hasta el punto de que tuvieron que cerrar las puertas por nuestra seguridad. El campo de la epilepsia, hasta ahora dominado por fármacos, a abrazado de lleno la biotecnología y hemos entrado oficialmente una nueva era.

Antes de pasar al repaso del congreso, quiero clarificar dos términos que usaré en el artículo:

Encefalopatías epilépticas y de desarrollo. Hasta ahora era un lío saber como llamarlas…. epilepsias genéticas, epilepsias raras, epilepsias huérfanas… siempre añadiendo la coletilla de “que son mucho más que una epilepsia”. Ahora ya tienen nombre. Son las encefalopatías epilépticas y de desarrollo, que no son todas genéticas (por ejemplo Lennox-Gastaut) y que sin embargo si que comparten problemas de desarrollo neurológico que no es solo consecuencia de la epilepsia. El término fue acuñado por la Liga Internacional Contra la Epilepsia en 2017 y ha cuajado.

Terapias genéticas. Cuando hablamos de terapias génicas nos referimos a aquellas que usan genes como terapia, como el típico virus que aporta una copia del gen humano sano. Pero está claro que nuestro armamentario terapéutico contempla muchas otras maneras de tratar la causa genética de enfermedades. El Doctor Barry Ticho, de Stoke, usó la expresión “terapias genéticas” para referirse a su terapia que es un oligonucleótido, porque es para tratar el problema genético (aunque la terapia no sea un gen). Y me pareció un término fantástico, así que lo usaré para referirme a las terapias que actúan sobre los genes o el ARN, con independencia de que estas usen virus, oligos u otras modalidades.

LAS 5 LECCIONES DEL CONGRESO AMERICANO DE EPILEPSIA

En una frase: AES 2019 fue el año de las terapias genéticas para las encefalopatías epilépticas y de desarrollo.

En más detalle, esta es la lista de lo que me pareció mas interesante del congreso AES 2019:

1. MÁS ALLÁ DE LOS SÍNTOMAS: TERAPIAS GENÉTICAS

En los últimos años hubo varios grandes proyectos internacionales sobre las bases genéticas de la epilepsia que identificaron cientos de genes que causan las epilepsias epilépticas y de desarrollo además de otras formas de epilepsia.

La empresa Stoke tiene una diapositiva en su presentación a inversores con cifras que me resultan muy impresionantes. Dice:

·      50 millones de persona en el mundo viven con epilepsia

·      El 50% de las epilepsias tienen una causa genética identificada

·      Hay más de 180 genes implicados

·      Hay 0 terapias contra estos genes

Su programa para el síndrome de Dravet es uno de los más avanzados que buscan cambiar ese número cero. Es increíble que con cientos de causas genéticas, que causan síndromes con problemas severos de neurodesarrollo además de epilepsia resistente a terapias, no tengamos hasta ahora ni un solo tratamiento para esos genes o para sus consecuencias directas. Porque no hay que ir tan lejos, para muchos de estos síndromes debería ser posible desarrollar fármacos de los convencionales que puedan corregir el problema en la proteína que es responsable de su enfermedad. Como en la fibrosis quística, que hay varios fármacos para corregir el canal CFTR. Y varias de estas estrategias ya están en marcha también para algunas epilepsias.

Si repasamos tan solo los programas desarrollados por empresas (no los académicos), y a sabiendas de que se me escapan algunos, esta es la lista de los tratamientos de este tipo que hay actualmente en desarrollo (gracias Steve Petrou por resumir muchos de ellos en tus presentaciones!):

Síndrome de Dravet causado por mutaciones en SCN1A: aumento de expresión de SCN1A por Stoke (ASO) y Encoded Therapeutics (virus), y en fases más tempranas activadores del canal de sodio por Lundbeck y Xenon (fármacos)

Desordenes asociados a SCN2A: reducción de expresión de SCN2A por RogCon/Ionis (ASO) e inhibidores del canal por Xenon y Praxis (fármacos)

Encefalopatía epiléptica y de desarrollo causada por SCN8A: inhibidor del canal por Xenon (fármaco)

Encefalopatía epiléptica causada por KCNQ2: moduladores del canal por Xenon y Knopp (fármacos)

Encefalopatía epiléptica causada por KCNT1: reducción de expresión de KCNT1 de Ionis (ASO)

Síndrome por deficiencia en CDKL5: terapia de reemplazo enzimático por Amicus y terapia génica por Amicus y Ultragenyx (virus)

Síndrome de Angelman: activación de la copia paterna de UBE3A de Ionis, Roche y Ultragenyx (ASO), terapia génica por PTC y Pfizer (virus) – ¡en total 5 programas!

Y la lista no está completa, estos son solo los programas que fueron presentados en AES y algunos que conozco. Además vimos en AES experimentos preliminares de que la plataforma de Stoke puede también aumentar los niveles de expresión de SynGAP1, con lo que está claro que estas tecnologías llegarán a mas encefalopatías epilépticas y de desarrollo. Y luego están todos los programas académicos que podrían también llegar a ensayos clínicos en los próximos años.

Esto es a penas el comienzo.

2. MÁS ALLÁ DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS

Otra cosas que me ha gustado mucho es empezar a oír a los neurólogos diferenciar lo que es epilepsia (la enfermedad) y lo que son las crisis epilépticas (un síntoma).

Hasta hace poco hablaban de “epilepsia” para referirse solo a las crisis, y usar el término “comorbilidades de la epilepsia” para los aspectos que no son crisis epilépticas y que suelen venir asociados con la enfermedad, por ejemplo la depresión, el retraso cognitivo, o los problemas motores. Llamarlos comórbidos apuntaba a un papel secundario, menos importante.

En los últimos dos años oigo mucho más a los médicos hablar de “epilepsia” como inclusivo de ambos, crisis y otros aspectos. Expandiendo el concepto de epilepsia para ir más allá de las crisis abre la puerta a desarrollar terapias que también van más allá de las crisis. Y vemos mucha más investigación en estos otros aspectos de la enfermedad, que en el caso de las encefalopatías epilépticas y de desarrollo son un aspecto central de la enfermedad. Y se empieza a hablar de fármacos anti-crisis (anti-seizure) para referirse a los fármacos que usamos hasta ahora en epilepsia y que solo tratan las crisis, en vez de llamarles fármacos antiepilépticos (porque no tratan la enfermedad). Estos no son solo cambios lingüísticos, son una ampliación de lo que incluye la especialidad médica de la epilepsia, y un gran paso adelante para los pacientes.

3. ¿Y AHORA QUÉ? LA DIFICULTAD DE DISEÑAR ENSAYOS CLÍNICOS QUE VAN MÁS ALLÁ DE LAS CRISIS

La buena noticia es que ahora sabemos que la epilepsia implica mucho más que crisis epilépticas y empezamos a tener terapias que podrían también tratar estos aspectos de la enfermedad.

La mala noticia es que no sabemos como diseñar esos ensayos clínicos que van “más allá de las crisis”, o qué quieren ver las agencias reguladoras de estos fármacos.

Actualmente hay muchísima actividad en este tema. Vimos presentaciones en AES 2019 de empresas y de académicos sobre qué medir en ensayos clínicos en algunos de estos síndromes, y cada vez que hablo con grupos de pacientes para aprender de sus ensayos clínicos tienen la dificultad del diseño de los ensayos como primer punto de la lista: cómo diseñar ensayos clínicos que capturen mejorías más allá de reducción de crisis, o cómo diseñar ensayos que muestren cambios en el curso de la enfermedad.

No tenemos las respuestas, es work in progress, pero andamos buscando la respuesta todos juntos y me alegré de ver que el desafío de diseñar estos ensayos clínicos era tema de discusión en AES.

4. ABRIENDO LA COMUNIDAD

Todo el que ha ido a un congreso de AES sabe que hay una población de pacientes muy activa. Y esto pasa porque las encefalopatías epilépticas y de desarrollo son enfermedades raras, y las enfermedades raras son notables por movilizas la comunidad de pacientes (o padres de personas afectadas). Una consecuencia es que durante el congreso de AES hay cada vez más reuniones satélite organizadas por los grupos de pacientes centradas en su síndrome, y vemos a los representantes de pacientes en la sala de exposiciones y las salas de conferencias, participando en la conversación y hablando con empresas.

Todo esto está muy bien, pero quiero poner sobre la mesa dos ideas para hacerlo mejor, ya que los grupos de pacientes son tan centrales en la comunidad de epilepsia:

1. Tenemos que hacer más fácil la participación de grupos de pacientes en AES. Yo he ido a muchos congresos representando a grupos de pacientes, y los gastos son demasiado altos cuando se trata de ahorros personales o fondos de una ONG. Eso nos lleva a ver situaciones como solo pagar por la matrícula del congreso de algunos participantes, y pasarse la acreditación de uno a otro para entrar a las salas. O a simplemente no registrar a nadie y simplemente enlazar reuniones con médicos y empresas una de tras de otra en el lobby del hotel más cercano. Esto lo sabemos todos, y no debemos ignorarlo. Propongo ayudar a la participación de representantes de pacientes en los congresos médicos de su campo ofreciéndoles matrícula gratuita (como mínimo) y posiblemente con una bolsa de viaje, que podría ser financiado por empresas y gestionado por la organización del congreso. A mi no me hace falta ver pegatinas en el suelo del hotel anunciando (y pagado por) una empresa farmacéutica; lo que quiero ver es a los grupos de pacientes ser invitados (y ayudados) a estar en la sala como miembro esencial de la comunidad.

2. Tenemos que hacer más fácil la organización de simposios y mesas redondas organizadas por pacientes durante el congreso. Ahora mismo estas no son parte oficial del congreso de AES, con lo que los grupos de pacientes intentan hacer que sus reuniones sean convenientes buscando la tarde del día anterior o el horario de desayuno y reservando salas en hoteles colindantes al congreso. Y a menudo caen varios a la vez, porque no hay tantos huecos, con lo que los profsionales que trabajan en varios de esos síndromes tienen que elegir a cual ir y a cual no. Propongo crear un tiempo protegido durante el congreso para poder tener estas reuniones. Por ejemplo ya es tradicional que la Fundación Síndrome de Dravet americana organice su mesa redonda la tarde de la víspera del congreso, con lo que los que trabajamos en Dravet sabemos que tenemos que llegar al congreso un día antes. ¡Y funciona muy bien! Con lo que podemos imaginar un programa en el que el primer día es dedicado a estas reuniones organizadas por pacientes, y luego empiezan los 4 o 5 días de agenda médica. Lo que no podemos hacer es seguir ignorando el hecho de que las organizaciones de paciente son no solo participantes del congreso, además generan parte de la agenda – hasta ahora de forma no oficial. Y esta es la realidad, con lo que debemos incorporarlos en la agenda oficial en la medida de lo posible,

Me gustaría saber qué pensáis de estas propuestas.

5. HAY UNA GRAN URGENICIA POR HACER TESTS GENÉTICOS

Lo de hacerle un panel genético a una persona con epilepsia ya no es “algo interesante”, es algo necesario. Con el descubrimiento de cientos de genes y ahora con la llegada de las terapias genéticas tenemos que saber identificar a todos estos pacientes (además de otros aspectos valiosos de saber la causa de tu enfermedad). BioMarin, Stoke y Xenon patrocinan un programa de test genético gratuito (bueno, pagado por ellos) a través de Invitae, que hasta ahora incluye a todos los niños en EEUU y Canadá con 5 o menos años de vida y epilepsia, y ahora se abrirá hasta los 8 años.

Este es un modelo ejemplar y posiblemente la forma más efectiva de llegar a todos los niños con epilepsia. Así que agradezco y doy la enhorabuena a las 4 empresas por ofrecer este programa.

El paso siguiente que me gustaría ver es la expansión de este programa más allá de América del norte (posiblemente a través de otros laboratorios genéticos) y ampliar las edades. Espero que los datos que está obteniendo Invitae sirvan para documentar el beneficio de estos tests genéticos patrocinados, y que lleve por tanto a su globalización.

MIRANDO A 2020

Estoy deseando ver la llegada de los ensayos clínicos con terapias genéticas en 2020. Desde los fármacos contra mutaciones de canales iónicos específicas a la llegada del primer tratamiento genético para el síndrome de Dravet a ensayos clínicos.

El NINDS (la rama de neurología del Instituto de Salud Norteamericano) define sus propiedades para investigación en epilepsia cada 7 años. La última reunión fue en 2013, de donde salieron las prioridades de investigación de 2014. Y en abril de 2020 vuelve esa reunión, llamada “Curando las epilepsias 2020”, de donde saldrán las prioridades de investigación para los próximos 7 años. Para mi es un honor ser uno de los representantes de la Sociedad Americana de Epilepsia (si, tienen miembros internacionales) en la comisión conjunta entre la Sociedad y el NINDS que está trabajando en esas prioridades y en la conferencia de Curando las epilepsias 2020. Y como la investigación en general también es internacional, os animo a los investigadores a enviar vuestras propuestas de nuevas prioridades a través de este enlace hasta el 20 de febrero.

Y también estoy deseando ver durante 2020 más noticias de otros síndromes, porque se que hay muchos progresos que no han sido presentados en AES (como mucho de lo que pasa en CDKL5) y porque otras enfermedades tendrán grandes avances durante el año. Espero poder ver todos estos progresos el año que viene.

Porque está claro que sobre todo, el 2020 será el año de los ensayos clínicos con terapias genéticas en encefalopatías epilépticas y de desarrollo. Va a ser un gran año.

Ana Mingorance, PhD