Cada vez que se anuncia un nuevo ensayo clínico los pacientes y sus familias experimentan una mezcla de emociones. De un lado la alegría y esperanza de saber que vienen nuevos fármacos para su enfermedad. Del otro lado, muchas veces, desilusión y sensación de injusticia al ver que muy posiblemente no tengan la oportunidad de participar en el ensayo.
Como científico involucrado en el diseño y ejecución de ensayos clínicos quiero compartir con los pacientes y sus familias algunas notas sobre por qué no todos los pacientes pueden entrar en un ensayo clínico, y si esto es “justo” o “injusto”.
NO TODOS LOS PACIENTES CUALIFICAN
1 - UN ENSAYO CLÍNICO ES UN EXPERIMENTO MÉDICO
Para los que desarrollan los fármacos y para las agencias reguladoras, un ensayo clínico es un experimento. Hay un fármaco experimental con potencial para tratar una enfermedad, pero no hay ni garantías de que funcione ni garantías de que sea seguro. Eso solo se sabe tras realizar los ensayos.
De momento en el síndrome de Dravet y de deficiencia en CDKL5 y otros estamos teniendo suerte, los ensayos clínicos están funcionando y dando buen perfil de seguridad. Pero no es engañéis, esto es solo suerte y buena ciencia. Preguntad a alguien de la comunidad del síndrome de X Frágil, o de Duchenne. Hay muchos ensayos que fracasan, e incluso algunos (pocos) que hay que parar por problemas de seguridad.
Por eso los ensayos están pensados para proteger a los pacientes y no exponer a más de los absolutamente necesarios a un posible riesgo. Tras los primeros ensayos ya se abre la puerta a muchos mas pacientes, pero sobretodo al principio la cosa tiene que ser mucho mas controlada y diseñada con la mente fría.
¿Sabíais que uno de los primeros voluntarios para una terapia génica era un muchacho con 18 años que se ofreció voluntario al ensayo y murió 4 días después por culpa de la terapia? Los ensayos clínicos son experimentos, por eso hay tanto control y restricciones en torno a los ensayos.
2 – EL EXPERIMENTO CONDICIONA LAS EDADES
Al necesitar extraer conclusiones científicas, se suele diseñar el primer ensayo de un fármaco en torno a las edades ideales para el tratamiento. Eso no quiere decir que pacientes de otras edades no se pudieran beneficiar del fármaco, o que “no lo merezcan”, pero no se trata de eso, se trata de obtener una respuesta científica con el menor número de pacientes posibles y en el menor tiempo posible. Cuanto antes se confirme si el fármaco es efectivo y seguro antes se aprueba y llega a todo el mundo.
En general se evitan edades menores de 2 años (a veces menores de 4 años) porque los niños pequeños metabolizan los fármacos de manera diferente y es mejor esperar a ver la seguridad en mayores antes de exponerles a un posible riesgo. En los síndromes con epilepsia se suele también poner un techo de edad, de 18 o 20 años, porque la mayoría de los pacientes diagnosticados son de edades inferiores y se busca crear un grupo de ensayo “representativo”.
Por eso los muy pequeños o los mayores de edad se suelen quedar fueras de los ensayos, sobretodo si es el primer ensayo con ese fármaco.
3 – TAMBIÉN CONDICIONA EL TIPO DE SÍNTOMA QUE SE PIDE
A veces los fármacos van destinados a tratar un síntoma en concreto. Por ejemplo “fenfluramina para el tratamiento de crisis epilépticas en el síndrome de Dravet”, o “ganaxolona para el tratamiento de crisis epilépticas en el síndrome de deficiencia en CDKL5”. Fijaros que no hablan de tratar la enfermedad en sí, sino su epilepsia. En ese caso un criterio para cualificar para el ensayo es tener ese síntoma con suficiente gravedad como para poder ser evaluado durante el ensayo clínico. Eso impone un mínimo de crisis epilépticas al mes, en estos ejemplos, y deja fuera a los que están sin crisis o que tienen muy pocas al mes.
No se trata de injusticia, sino de que la terapia trata un síntoma y si no se tiene (o si es demasiado infrecuente) no hay manera de saber si la terapia está funcionando.
4 – TAMBIEN CONDICIONA (A VECES) EL TIPO DE MUTACIÓN QUE SE PIDE
Además de tener el diagnóstico y la edad y síntomas apropiados, algunos fármacos requieren un tipo de mutación en concreto por la forma en que funcionan. Por ejemplo el ensayo de ataluren en Dravet y CDKL5 requería tener una mutación non-sense en el gen SCN1A o el gen CDKL5. No valen otro tipo de mutaciones, incluidas las de cambio de pauta de lectura (frameshift) aunque esas produzcan una non-sense secundaria.
Eso es así porque solo se aceptan en el estudio aquellos pacientes que tienen el problema genético que el fármaco está diseñado para tratar.
La justificación de este criterio es evidente, pero se pueden dar escenarios que son más difíciles de explicar a los padres. Por ejemplo en el caso de Stoke su terapia va a aumentar los niveles de expresión de las dos copias de SCN1A, la buena y la mala. Para eso tenemos que estar 100% seguros de que la copia mala da lugar a que se pierda la producción (o función) del canal de sodio que ese gen codifica. Si no estamos seguros de que la mutación es de pérdida de función, y queda la duda de que pudiera dar lugar a un canal que funciona mal pero por exceso de función (con alguna mis-sense) lo mejor es no arriesgarse a hacer las cosas aún peor con la terapia y estos pacientes no se deben admitir al estudio.
5 – Y DE FORMA IMPORTANTE, CONDICIONA DONDE SE REALIZA EL ENSAYO
El objetivo del primer ensayo clínico en pacientes con encefalopatías epilépticas es ver si tiene eficacia y sobretodo si es seguro. Hasta ese ensayo los experimentos son en animales, siempre hay un riesgo. Por eso el primer ensayo empieza siempre pequeño (suele ser de 20 pacientes o menos) y muy controlado. Por esta razón se hace solo en Estados Unidos donde hay más pacientes en solo un país.
Una vez ese ensayo concluye y se ve que el fármaco es efectivo y seguro, entonces ya se hacen ensayos grandes de 100 o más pacientes y se abre a más países. Porque en ese momento ya hay menos dudas sobre la seguridad y más claridad de que parece tener eficacia. El objetivo de esos ensayos grandes es CONFIRMAR estos hallazgos, y obtener datos sólidos para poder pedir la aprobación.
Por eso es normal ver que los primeros ensayos se quedan todos en América.
INCLUSO SI CUALIFICAN, NO TODOS PUEDEN ENTRAR
Otro tema importante es que una vez definido el protocolo del ensayo, la oportunidad no llega a todos los afectados del mundo que cumplan esas condiciones, ni siquiera si están dispuestos a viajar a estados unidos.
6 – NO TODOS SE ENTERAN DE QUE HAY UN ENSAYO
No todo el mundo sabe que hay ensayos clínicos para su enfermedad o la de su hijo, y no todos los médicos están al corriente tampoco. El informar a la comunidad de pacientes es una de las funciones principales de los grupos de pacientes, y aunque solo fuera por esto vale la pena estar conectados.
7 – ENTRA SOBRETODO EL QUE TIENE MÁS POSIBILIDADES DE IR AL HOSPITAL QUE TIENE EL ENSAYO
Esto es evidente. Si el ensayo está solo en 5 ciudades grandes americanas, los pacientes de la zona tienen muchas más posibilidades de entrar al ensayo porque posiblemente su médico se lo proponga. Hay familias que pueden permitirse viajar desde Asia o Europa o Latinoamérica a estados unidos, pero serán pocas y no siempre encontrarán plazas. En general, la cercanía a un ensayo clínico determina mucho las posibilidades de acceso porque ofrece muchas facilidades a los locales.
8 – ENTRA EL QUE LLEGA PRONTO
Como los ensayos tienen plazas limitadas, sobretodo los primeros ensayos en pacientes que son pequeños, es posible quedarse fuera del ensayo porque se cierra el reclutamiento cuando algunos pacientes todavía están siendo valorados.
En general hay que empezar a tener las discusiones con el médico antes de que empiece el ensayo, para no arriesgarse a quedarse fuera por plazos.
9 – ENTRA EL QUE NO SE TOPA CON RETRASTOS FUERA DE SU CONTROL
Hay casos tristes en los que por un retraso burocrático (por ejemplo en la agencia española del medicamento) el reclutamiento en ese país tarda mas y la empresa llena el cupo con pacientes de otros países. Esto es un caso real.
Esto es así porque las empresas no asignan un cupo fijo de plazas a cada hospital. Si necesitan 50 pacientes, por ejemplo, abren el reclutamiento en una treintena de hospitales en varios países y en cuando se llega 50 pacientes que cualifican para el ensayo se cierra el cupo. Y puede darse el caso de que un centro tenga 8 niños en un ensayo y otros, por lentitud del centro o su agencia reguladora, se queda a cero.
10 – ENTRA NO QUIEN DECIDE EL MÉDICO, SINO AL QUE LA EMPRESA DA EL VISTO BUENO FINAL
Y luego hay detalles que se entienden si se sabe como funciona un ensayo pero que pueden parecer completamente arbitrarios desde el lado del paciente.
Imaginad un niño con el diagnóstico que toca, la edad ideal de entre 2 y 18 años, la mutación correcta, muchas crisis al mes, en un hospital que ya está apuntando a otros pacientes al ensayo, el ensayo todavía busca pacientes y su médico le da el visto bueno y le registra para el ensayo. Y les llega un comunicado de la empresa que dice que no le pueden aceptar porque han reclutado demasiados adolescentes ya, y las agencias reguladoras les piden que equilibren los mayores y menores de 6 años para asegurarse de que el fármaco no funciona solo en los mayores o solo en los mas pequeños. Así que los últimos que entren al ensayo tienen que ser todos menores de 6 años para no desequilibrar el grupo.
Y es que el médico verifica que el paciente cumple las condiciones y lo propone al coordinador del ensayo, pero al final es este representante de la empresa (siguiendo indicaciones de las agencias reguladoras) el que acepta o no al paciente en concreto en el ensayo.
ALTERNATIVAS DE ACCESO
Yo entiendo perfectamente que para el paciente y sus familiares, e incluso para muchos médicos, un ensayo es una oportunidad para probar un fármaco que quizás sea por fin el que funcione en ese paciente. Por eso las decepciones y sensación de injusticia cuando un paciente, queriendo entrar en el ensayo, se queda fuera.
Cuando una terapia está empezando el primer ensayo clínico, lo habitual es que la única manera de tener acceso sea entrando en ese ensayo clínico, que os recuerdo que es un experimento científico por lo que acepta pocos pacientes y con unos requisitos muy específicos. No hay garantía de que funcione, y no hay garantía de que sea seguro. Pero una vez ese ensayo ha terminado y se tiene más confianza en la seguridad del fármaco se abren otras oportunidades de acceder al fármaco experimental.
En ese momento se abren opciones como el acceso por vía compasiva, que no es siempre una posibilidad pero en terapias que están ya en ensayos finales se suele ofrecer a un número limitado de pacientes. Al contrario que en el ensayo clínico, en este caso las empresas si suelen alocar un número de plazas a un médico en concreto, para usar baso su criterio en un grupo de pacientes que en general no hubiera podido entrar al ensayo clínico. Por ejemplo por ser mayores de edad, o por tener muy pocas crisis epilépticas. Esto permite a la empresa tener mas datos sobre la seguridad del fármaco, y al médico averiguar si hay eficacia más allá de en el grupo de pacientes que cumple los requisitos el ensayo. Se suele dar a los médicos más relevantes, que son responsables del ensayo clínico en ese país y que por tanto tienen experiencia de primera mano con el fármaco. Así que también es recomendable que además de tener vuestro especialista habitual estéis en contacto con alguno de los hospitales que suelen tener ensayos clínicos, porque estos son los centros que posiblemente consigan acceso a fármacos por vía compasiva.
Tras el primer ensayo clínico en pacientes, generalmente solo en Estados Unidos, se abre también la vía de entrar en los ensayos finales (ensayos pivotales) que si que suelen llegar a mas países. A veces la solución es esperar un año más para la posible llegada del ensayo a vuestros países. Este es el caso sobretodo de Europa, y dentro de Europa sobre todo de Europa occidental, pero para algunos países como en Latinoamérica los ensayos clínicos en enfermedades raras muy posiblemente no lleguen. En este caso generalmente toca esperar a la aprobación final del fármaco, o cambiar de país.
Y una vez el fármaco resulta aprobado para una enfermedad o mutación genética en concreto, se suele aprobar para todas las edades mayores de 2 años (menores no, inicialmente, por diferencia en metabolismo de fármacos) independientemente de el grado de afectación de los pacientes. Pero entre el comienzo del primer ensayo clínico y la aprobación del fármaco suelen pasar unos 4 años.
Espero no resultar muy deprimente con estas explicaciones. Suelo ver muchas preguntas al respecto cada vez que se anuncia un nuevo ensayo clínico y quiero asegurarme de tener estas explicaciones escritas para poder referenciar esta página a los pacientes o familiares que tienen dudas sobre quien puede entrar en un ensayo clínico (en concreto en enfermedades raras).
En definitiva espero que os sea de utilidad, y decidme si quedan preguntas que no he cubierto en el texto.
Ana Mingorance PhD