REPASO DEL FORO CDKL5 2025
Hace ya diez años que la Fundación Loulou organiza una reunión anual, el Foro CDKL5, donde los científicos de academia y de industria trabajando en el síndrome de deficiencia en CDKL5 (CDD), junto con representantes de los grupos de pacientes, se reúnen para compartir las últimas novedades y avanzar hacia tratamientos y una cura. Tenéis el resumen de los años pasados aquí: 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023 y 2024.
La edición de 2025 tuvo lugar en Boston los días 27 y 28 de octubre, y volverá a Londres para su edición de 2026. Este ha sido de nuevo el Foro más numeroso, con más de 200 participantes incluyendo representantes de 27 empresas y 22 grupos de pacientes.
Intentaré resumir las conclusiones principales de la edición de este año, no incluyendo todas las presentaciones sino centrándome en los temas principales y los progresos que vimos, que son muchos. Así que disculpas por adelantado a los científicos y médicos cuyas presentaciones no incluyo.
1. Ampliando aún más nuestro conocimiento sobre CDKL5
Fotos: Dr Dan Lavery (Fundación Loulou); Dra Enya Paschen (Ulysses Neuroscience); Prof Peter Kind (Universidad de Edimburgo); Imagen de algunas de las funciones clave de CDKL5; Resumen de pruebas de epilepsia en ratones con CDD en Ulysses Neuroscience.
Antes de este Foro 2025 yo pensaba que quizás habíamos averiguado ya todo lo principal sobre cómo funciona la quinasa CDKL5, y que por tanto los descubrimientos que faltan serían pocos y sin gran importancia. ¡Estaba equivocadísima! en este Foro oímos de varios descubrimientos que muestran que CDKL5 hace muchas más funciones que las que conocíamos, y muchas de esas son muy útiles a la hora de pensar en tratamientos.
Por ejemplo, científicos de dos países han descubierto a la vez que CDKL5 regula a una proteína que se une al RNA, lo que quiere decir que CDKL5 no solo enciende y apaga la actividad de otras proteínas (que es lo que hacen normalmente las quinasas) sino que también regula los niveles de otras proteínas. CDKL5 también estaría involucrada en autofagia, que es cómo la célula degrada agregados de proteínas. Así que de nueva esta es otra forma en la que CDKL5 estaría decidiendo lo mucho o poco que haya de otras proteínas en la célula. Y otro laboratorio ha descubierto que CDKL5 interacciona con varias proteínas sinápticas porque contiene un dominio tipo velcro que le permite pegarse a esas proteínas sinápticas (un dominio PDZ). Y esta información nueva hay que añadirla a las funciones importantes que ya sabíamos como el control de actividad del canal Cav2.3 o la modulación de los microtúbulos y la plasticidad neuronal.
Lo que esto significa, para científicos como yo que trabajamos en desarrollo de fármacos, es un mapa cada vez más amplio de posibles dianas terapéuticas. Así que aunque parezca que más complejidad es mala, en realidad es buenas noticias. También tuvimos una presentación de Ulysses Neurosciences que nos mostró su plataforma preclínica de evaluación de fármacos en ratones con CDD, en este caso tanto con ratones macho como hembras e incluyendo epilepsia y EEG. Es la plataforma más completa que existe.
En resumen: los científicos siguen descubriendo lo que se esconde en la biología de CDKL5, y cada uno de esos descubrimientos es una posible idea de cómo desarrollar tratamientos. Y el Foro 2025 estuvo particularmente lleno de nuevos descubrimientos de la biología de CDKL5.
2. Más opciones de entrar en ensayos que nunca hasta ahora
Fotos: lista de programas terapéuticos en desarrollo para CDD que presentó Dan Lavery; Prof Orrin Devinsky (Universidad de Nueva York); cómo funciona el fármaco de Angel Neurotherapeutics sobre el citoesqueleto; cómo funciona fenfluramina; lista de hospitales que tienen el ensayo clínico de bexicaserina (Lundbeck); ponente de Praxis el Dr Steve Petrou.
En su introducción, EL Dr Dan Lavery de la Fundación Loulou mostró una diapositiva de la lista de programas en desarrollo para tratar CDD, incluyendo varias generaciones de fármacos seguidos por varias generaciones de terapias génicas, todos avanzando hacia ensayos.
Y lo más importante es que en 2025 tenemos un fármaco aprobado, uno que ha completado con éxito el ensayo global de fase 3, y dos más que están reclutando ahora mismo en otras dos fases 3 globales. Jamás hubo un año con tantas opciones como 2025.
Este año por primera vez tuvimos a la empresa Immedica en el Foro, tras haber comprado a Marinus (que desarrolló la ganaxolona). El equipo de Immedica nos presentó cómo han aprendido que es mejor hacer la subida de dosis de ganaxolona más despacio que lo que pone la ficha oficial, para minimizar así los efectos secundarios. Ganaxolona ya está comercializada en EEUU y la empresa está trabajando para hacerla llegar al mercado en más países.
Este verano la empresa UCB Pharma anunciaba resultados positivos en su fase 3 de fenfluramina en CDD. En el Foro, nos explicaron en más detalle el complejo mecanismo de acción de fenfluramina, que va más allá que solo unirse al receptor de serotonina 5HT2C. Los resultados exactos de esa fase 3 nos los contarán en diciembre, en el congreso de la Sociedad Americana de Epilepsia, con lo que estaremos pendientes. Y UCB va a pedir la ampliación de la indicación terapéutica de fenfluramina para incluir también el tratamiento de las crisis en CDD.
El año pasado, las agencias regulatorias permitieron por primera vez que las empresas hicieran ensayos clínicos juntando los diferentes síndromes con epilepsia. Hasta entonces había que hacer los ensayos en cada síndrome por separado. Y esto nos ha llevado a tener más opciones de ensayos clínicos para CDD. Además, como estos ensayos incluyen niños y adultos y solo piden 4 crisis contables al mes, hay más personas con CDD que nunca antes que cualifican para estos ensayos y que pueden acceder a estos fármacos experimentales para la epilepsia. En el Foro vimos la presentación de dos ensayos globales de fase 3 que están ahora mismo reclutando en muchos países:
Lundbeck está reclutando para su ensayo de fase 3 DEEP OCEAN con bexicaserina. Bexicaserina usa uno de los receptores de fenfluramine, el 5HT2C, y tuvo resultados muy positivos en la fase 2 que también era de síndromes mezclados. Tienen unos 100 hospitales de EEUU, Australia, Asia y Europa (incluida España) en el ensayo, y el enlace de su ensayo es este: https://deepdeestudy.com/
Praxis está reclutando para su ensayo de fase 3 EMERALD con relutrigina. La relutrigina es un bloqueante de canales de sodio de última generación con muchas propiedades interesantes: no requiere ajuste de dosis (se empieza en la dosis buena), es solo una toma al día, tiene formulación líquida y para el ensayo no hace falta ir al hospital porque ellos te mandan un médico y una enfermera a casa en cada visita. El ensayo también está en muchos países (incluida España) y su web en 12 idiomas. El enlace de su ensayo es este: https://www.resiliencestudies.com/emerald
Además de esta primera generación de fármacos, que van todos dirigidos a reducir las crisis, pudimos ver un anticipo de lo que será la segura generación de fármacos: las medicinas de precisión. Las medicinas de precisión son aquellas dirigidas a aspectos clave de lo que está mal en neuronas con CDD. Las medicinas de precisión serían como un antibiótico para tratar una neumonía. Sigue siendo un fármaco al igual que el ibuprofeno, pero mientras que el ibuprofeno trata un síntoma (en este caso la fiebre), el antibiótico trata el problema de base. En el Foro vimos una presentación de Angel Neurotherapeutics, y su trabajo en ratones con CDD para desarrollar un fármaco llamado PME que corregiría el problema de microtúbulos que ocurre en ausencia de CDKL5. Y nos mostraban mejoras en los problemas de neurodesarrollo de los ratones con CDD, como no saber hacer un nido para dormir o tener problemas motores. Anticipan poder estar en ensayos en 2027.
En resumen: muchas más familias con CDD tienen opciones de entrar en ensayos que nunca hasta ahora. Y esto incluye a los pacientes adultos, que hasta ahora no entraban en casi ningún ensayo. En un par de años, esperamos empezar a tener ensayos clínicos con las medicinas de precisión.
3. Progreso en las terapias génicas, y una lección en toxicidad
Fotos: Prof Jim Wilson en su ponencia principal; diapositiva y ponente de la Fundación Loulou el Dr Russ Addis (terapia génica); ponente y diapositiva de la Universidad de California Davis el Dr Kyle Fink (terapia génica de reactivación del cromosoma X); ponente Andrew Steinsapir (Apertura Gene Therapy)
El tema de las terapias génicas sigue siendo el principal del Foro CDKL5, y este año recibimos tanto mensajes optimistas como mensajes de tener cuidado. Algunos miembros de la Alianza CDKL5 con los que hablé lo definían como que “por fin parece que vamos en serio”, y cómo este año el progreso que ha habido en el desarrollo de terapias génicas para CDD les ha hecho verlo como una realidad más tangible que nunca.
Tuvimos presentaciones de no una sino TRES de las diferentes terapias génicas que hay en desarrollo para CDD:
1. La Dra Sharyl Fyffe-Maricich de Ultragenyx habló de su terapia génica empezando por responder la gran pregunta, que es que aún no pueden decirnos cuando llegarían a ensayos clínicos. Pero nos dio un gran regalo científico al presentar su investigación en monos que muestra que las neuronas que ya tienen CDKL5 aún tienen la capacidad de producir más si se les da una terapia génica. Esto es importante para las muchas personas con CDD que tienen mutaciones missense, que son las que cambian un aminoácido de la proteína por otra, con lo que tienen CDKL5 que no funciona pero que está ahí. La investigación de Sharyl apunta a que al final se produciría una mezcla de proteínas CDKL5 en la neurona, algunas viviendo del gen que está mutado y algunas de la terapia génica, lo cual es muy buenas noticias. Así que me llevé ese alivio y gratitud a Ultragenyx por contarnos ese avance de conocimiento.
2. El Dr Russ Addis de la Fundación Loulou presentó por fin una actualización de cómo va la terapia génica para CDD que está desarrollando la Fundación. Esta terapia génica la están (estamos) haciendo en colaboración con el Profesor Jim Wilson, usando un virus que es muy parecido al AAV9 y que ya está en otros 4 ensayos clínicos ahora mismo. Y lo que lleva ese virus dentro es una copia del gen CDKL5, que se administra directo al líquido cefalorraquídeo (por la nuca). Russ nos enseñó los experimentos en ratones para dar con la dosis correcta y nos dijo que ya han terminado todos los experimentos de toxicología en primates, con lo que han comenzado la producción del virus para avanzar a ensayos. Esta parte tarda, nos dijo, “más o menos un año”, con lo que espera pedir la aprobación de ensayos a final de 2026 para empezar los tratamientos en 2027. La Fundación Loulou anunció una colaboración con la empresa Gemma Bio de Jim Wilson para compartir los datos de esos otros ensayos clínicos de terapia génica que usan un diseño muy igual a esta. Y para avanzar este y otros proyectos, la Fundación Loulou ha creado una biotecnológica llamada Elaaj Bio, propiedad única de la Fundación, con la visión de “que las familias y lo afectados tengan más de una opción terapéutica, y más opciones de acceder a todas esas terapias”.
3. El Dr Kyle Fink, de la Universidad de California Davis, está desarrollando la famosa terapia génica de reactivación del segundo cromosoma X. Esta terapia funciona también usando un virus, pero en vez de llevar el gen CDKL5 dentro lo que lleva son las instrucciones para leer la segunda copia del gen CDKL5 que todas las niñas y mujeres tenemos en nuestro segundo cromosoma X. Esto lo consigue usando una variante de CRISPR. Ya en otros años nos había mostrado lo bien que funciona esta terapia en los ratones con CDD, y este año nos vino a contar su “progreso convirtiendo la ciencia en medicina”. El nuevo progreso incluye también identificar la mejor dosis para usar, y comprobando que funciona si la neurona es humana y no de ratón, usando organoides a partir de células pluripotentes de pacientes. En este caso están comenzando los estudios de toxicidad en monos y la producción del virus para ensayos todo en paralelo, porque ya la terapia génica está optimizada tal cual está. No dio fechas, pero si que nos explicó que su colega el Dr Julian Halmai está trabajando en una variante de CRISPR en miniatura que les permita meter toda esta terapia en un virus solo, ya que actualmente utilizaría dos tipos de virus (uno con la primera mitad del CRISPR y otro con la segunda, que luego se encuentran en cada neurona).
También pudimos oír de una terapia génica que ha sido parada:
Esta fue una sorpresa interesante. Ashron Brennecke de Biogen, subió al pódium para explicarnos que Biogen había estado trabajando también en una terapia génica para CDD en secreto, pero que habían decidido eliminar el programa. Ahora que ya no están trabajando en CDD, querían compartir con nosotros el método para medir eficacia de la terapia en ratones usando EEG y que creen que se podría usar también en ensayos clínicos. Estuvo interesante oír ese trabajo, pero a la vez es bastante triste saber que ya van tres, y que Biogen se une a Amicus y a PTC Therapeutics como empresas que empezaron pero luego abandonaron el desarrollo de terapias génicas para CDD. Pero al fin y al cabo esto es ciencia y esto son empresas, con lo que abandonar proyectos por el camino está a la orden del día y es justamente la razón por la que debemos tener varias opciones en desarrollo en todo momento.
Y un tema muy importante, pudimos aprender de las lecciones que nos ha dejado el campo de la terapia génica desde que la primera persona recibiera la primera terapia en los años 90:
El Profesor Jim Wilson ha sido y es uno de los pioneros del desarrollo de terapias génicas, y nos dio una ponencia espectacular sobre lo que han sido estos 30 años y lo que han aprendido. Jim es el antiguo Director del Orphan Disease Center de la Universidad de Pensilvania, y el actual CEO de Gemma Bio – la empresa de terapias génicas que está trabajando con la Fundación Loulou en la terapia para CDD. Jim nos explicó cómo el primer problema que afrontaron fue que para conseguir terapias génicas tendrían que pelearse con el sistema inmune, y que les llevó 17 años (que se dice pronto) entender bien qué había pasado en los primeros casos de fallecimientos por terapias génicas. Jim es el científico que descubrió AAV9, el virus más famoso, y ya ha llevado a ensayos muchas terapias génicas usando el AAV9 o su nueva generación de virus. Jim dedicó la última parte de su ponencia a un tema del que se habla mucho ahora en enfermedades raras: los recientes casos de fallecimientos como consecuencia de la administración intravenosa de AAV en dosis altas. Su laboratorio lleva estudiando la toxicidad de las terapias génicas en caso 500 monos, y lo que Jim pide es transparencia a todas las empresas trabajando en terapias génicas para que cuando ocurra un caso de fallecimiento en un ensayo compartan con la comunidad científica exactamente qué pasó. Porque solo así podrán Jim y otros científicos desarrollar medidas para ver esa toxicidad en los estudios en monos previos a ensayos, y evitar así más fallecimientos.
Andrew Steinsapir, de la empresa Apertura, nos habló de su nuevo virus diseñado para ser administrado por vía intravenosa y que cruce la barrera hematoencefálica aprovechando unos receptores de la superficie vascular cerebral. Ya existen otras terapias que usan macromoléculas (aunque no virus) que pasan de sangre a cerebro usando esos mismos receptores, con lo que el equipo de Apertura considera que su virus no tendrá problemas de seguridad cuando llegue a ensayos. Y la verdad es que si este tipo de virus resulta ser seguro en ensayos clínicos nos permitiría tener una segunda generación de terapias génicas para CDD que en vez de requerir a un neurocirujano para inyectarla en el líquido cefalorraquídeo a través de la nuca solo requiera una infusión intravenosa.
Y por último el Dr Basel Assaf, un toxicólogo brillante que trabaja para la empresa Attentive Science, se hacía eco de las palabras de Jim diciendo que hasta ahora hemos podido anticipar en monos cualquier problema que luego apareció en la clínica. Sin embargo esta predicción no ha sido perfecta, porque recientemente nos hemos llevado una muy mala sorpresa con una terapia génica para otros síndrome de desarrollo en la que tuvieron una muerte en el ensayo mientras que los monos no habían dado ninguna señal. Era de nuevo un caso de dosis alta intravenosa, y Basel nos ayudó a hacernos una imagen mental de qué queremos decir con dosis alta de virus: una infusión intravenosa de terapia génica a dosis altas usa siete cuatrillones de virus, que son más que todas las células de nuestro cuerpo.
Por cierto que os recuerdo que las terapias génicas para CDD de Ultragenyx, la Fundación Loulou y la Universidad de California Davis, no usan ni dosis altas ni vía intravenosa. Usan todas dosis más bajas y van directas al líquido cefalorraquídeo, no por via venosa.
En resumen: la medicina está aprendiendo cómo funcionan los riesgos de las terapias génicas, lo cual requiere transparencia y colaboración. Tenemos varias terapias génicas en desarrollo para CDD con la posibilidad de ensayos clínicos en 2027. El mensaje general de la sesión del Foro sobre terapias génicas fue bastante positivo. Como un papá de CDKL5 puso en redes sociales, “se viene un cambio importante".
4. Posiblemente ya estemos listos para hacer ensayos clínicos más complejos
Foto: el panel de la sesión de escalas clínicas, con el Dr Xavier Ligioer (Fundación Loulou), el Dr Barry Ticho (Stoke Therapeutics), la Dra Heather Olson (Hospital Infantil de Boston), la Dra Jenny Downs (Kids Research Institute en Australia), falta en la imagen el Prof Tim Benke (Universidad de Colorado) y por último el ex-Director de neurología de la FDA actualmente con la Fundación Loulou el Dr Billy Dunn.
Durante los últimos 5 años o así hemos estado hablando de la necesidad de estar preparados para ensayos clínicos en CDD que miren más que las crisis epilépticas. Y cómo para eso hay que tener escalas clínicas aprobadas por reguladores y validadas para medir los otros aspectos principales de la enfermedad. Tras ver las presentaciones del Foro de este año yo creo que ya estamos listos, y que si tuviéramos que empezar mañana un ensayo clínico con una terapia génica sabríamos qué medidas usar.
El Dr Xavier Liogier de la Fundación Loulou presentó las últimas noticias del estudio observacional CANDID, en el cual en España tenemos muchas familias participando. CANDID usa escalas clínicas que ya se han usado para aprobaciones de tratamientos en otras enfermedades y que cubren los aspectos principales de CDD también. Se espera que en diciembre de este año lleguen 100 pacientes a la visita d ellos 2 años del estudio, y ya sabemos cuáles de las escalas funcionarían en ensayos y hay un manuscrito científico enviado a publicación. Una de las lecciones de CANDID, con implicación para ensayos clínicos, es que de promedio las personas con CDD tienen entre 1 y 5 crisis epilépticas contables al día. ¡Al día! con lo que la inmensa mayoría podrían participar en los ensayos clínicos que hay abiertos en este momento, porque es mucho más que en otros síndromes con epilepsia.
El Profesor Tim Benke, de la Universidad de Colorado, y la Dra Jenny Downs del Kids Research Institute en Australia, presentaron su trabajo para desarrollar nuevas escalas clínicas, específicamente diseñadas para CDD. El estudio observacional que lidera Tim también está a punto de llegar a 100 participantes con seguimiento de 2 años, y este estudio además incluye medidas de EEG con lo que podría identificar una medida electrofisiológica para usar en ensayos clínicos y ver qué está cambiando en el cerebro más directamente. Jenny está desarrollando una escala específicamente para medir la comunicación en CDD, que es muy muy importante para las familias, y que recibió los elogios de un antiguo director de la FDA por el trabajo tan detallista y diligente que están haciendo con esta escala.
En un panel de debate que cerró esta sesión, los panelistas, incluyendo ese antiguo director de la FDA el Dr Billy Dunn y el Director Médico de la empresa Stoke Therapeutics Dr Barry Ticho, señalaron que los ensayos clínicos y el cuidado médico de los pacientes tienen diferentes objetivos. Si bien durante el cuidado médico de un paciente hay que mirar a todos los síntomas y a los que más impactan a ese paciente en concreto, “no hay que mostrar todo lo habido y por haber en un ensayo para obtener una aprobación”. Billy advertía de evitar esto para “no crear obstáculos sin querer” que pudieran complicar los ensayos clínicos. En vez de sobrecargar los ensayos, recomendaba que una vez esté el fármaco aprobado ya los médicos miren todos los escenarios en los que podría funcionar ese fármaco, además del beneficio para cada paciente de forma individual. Pero todo eso una vez están ya aprobados.
En resumen: Hubo mucho apoyo desde la industria y profesionales reguladores al trabajo que llevan haciendo estos equipos para desarrollar y validar escalas clínicas para CDD que midan más allá de las crisis. Y estos estudios son solamente posibles gracias a la generosidad de cientos de familias que llevan asistiendo dos años (o algunas más) a las visitas de estos estudios, donde no reciben ningún tipo de fármaco. ¡Muchísimas gracias a todos los que hacéis esto posible!
5. Una comunidad global, y una alianza de esperanza
Fotos: Mensaje y ponencia de Lili Hass (CURE5); mensaje de la Dra Maria Luisa Tutino; foto de Maria Luisa con Lynn y Majid Jafar; mensaje y foto de la Dra Katheryn Frame (Alianza CDKL5).
Durante el Foro, varias veces se refirieron a la comunidad de pacientes internacional, y sobre todo a los países que son miembros de la Alianza, como “una alianza global de esperanza”, unida en torno a las personas más que en torno a proyectos o moléculas.
Más allá de los grupos de pacientes, la colaboración entre científicos, médicos, empresas y representantes de familias es la que ha conseguido acelerar el progreso de los descubrimientos científicos a tratamientos para CDD. Reflejando esta colaboración, en el Foro se dieron premios a la empresa UCB Pharma como empresa que ha marcado una diferencia en CDD, al Dr Kyle Fink como laboratorio del año, y al Dr Massimiliano Bianchi como promotor de progreso, todos por sus contribuciones recientes a la enfermedad. También se dieron premios a jóvenes científicos que están realizando sus proyectos en CDD.
EL Foro siempre abre con la voz del paciente, en este caso con Lili Hass, la mamá de Margot y cofundadora de CURE5. Lili explicó a la sala que “las crisis son solo el aperitivo en CDD, el plato fuerte son los problemas de neurodesarrollo”, y pidió a los científicos que busquen soluciones más allá que con fármacos, por ejemplo con equipamiento, facilitar la alimentación o facilitar la captura de datos desde casa.
La Dra Maria Luisa Tutino, mamá de Elettra y científica, nos dio una presentación durante la cena de gala explicando que la ciencia no son experimentos: es gente, es conexiones, y es perseverancia. Recibimos un mensaje similar de Allyson Berent de la fundación de síndrome de Angelman FAST, que es también madre y científico.
La Dra Katheryn Frame, mdare de Kiera, dio la última ponencia, en capacidad de presidenta de la Alianza Internacional CDKL5. Su mensaje fue de “un planeta unido en la esperanza” y destacó la labor de muchos de los grupos que son miembros de la alianza. Katheryn explicó que para ella “unidos en la esperanza significa fuerza, determinación, resiliencia, compasión y conexión”.
Majid Jafar, el padre de Alia y co-Fundador de la Fundación Loulou, cerraba el congreso recordándonos que el crecimiento de la Alianza CDKL5 es el elemento central que da fuerza a esta colaboración entre científicos, médicos y familias. Como en ediciones anteriores del Foro, hacía la reflexión de que hemos llegado más lejos y más rápido de lo que pensábamos, pero nunca es suficientemente lejos ni suficientemente rápido para lo que querrían las familias. Majid pidió a los asistentes renovar su compromiso para desarrollar curas para CDD, y nos invitó a reunirnos de nuevo en un año para el Foro 2026, esta vez en Londres.
¡Y hasta aquí llegó este resumen del Foro CDKL5 de 2025! donde aprendimos de biología que no podíamos imaginar y que abre puertas a nuevos tratamientos, supimos que había más familias con posibilidades de entrar en ensayos que nunca antes, y donde el progreso en las terapias génicas para CDD se volvió más tangible e inmediato que nunca. El de 2025 ha sido muy buen Foro
Espero que os haya gustado este resumen, y nos vemos en Londres.
Ana Mingorance, PhD
Nota: este texto captura mis impresiones de las presentaciones del Foro que más me interesaron, no es un texto oficial del congreso emitido por la Fundación Loulou. Escribo estos resúmenes para los padres de personas con CDD, así que a veces me tomo ciertas licencias a la hora de explicar las partes mas técnicas.